1. TRASTORNOS DE ANSIEDAD

La conceptualización de los trastornos de ansiedad, tal y como son entendidos en la actualidad, no se inicia hasta finales del siglo XIX, de ahí que en este ensayo se aborden las nosologías y los aspectos terapéuticos previos a dicho siglo. A lo largo de los siguientes apartados, se distinguirá entre fenómenos fóbicos, obsesivos y ansiosos, en este último se incluyen los cuadros caracterizados fundamentalmente por la presencia paroxística o mantenida de sintomatología ansiosa.

1.1. La ansiedad en las nosologías previas al siglo XIX

El término ansiedad es relativamente reciente en la semiología psiquiátrica y se le atribuye a Morel el mérito de considerar el lado "emotivo" y en cierto sentido ansioso de numerosos cuadros clínicos. Las tesis humoralistas estuvieron vigentes hasta bien entrado el Renacimiento, y consideraban como "melancolía" una enfermedad en la estaban incluidas, entre otras, lo que hoy denominamos trastornos de ansiedad (fóbico-obsesivo-ansiosos). La "melancolía" estaba comprendida en las llamadas "enfermedades de la cabeza". Las tesis iatroquímicas e iatromecánicas, junto con el empirismo médico, ocuparon las explicaciones que de la melancolía se hicieron durante los siglos XVI-XVIII. 

En el siglo XVIII surgió el concepto de "enfermedad nerviosa", sobre la base de la separación, realizada por Sydenham, de la afección "histero-hipocondríaca" de las enfermedades ginecológicas. Willis fue quien incluyó estos trastornos dentro de la patología nerviosa, por lo que las afecciones que hasta entonces habían sido incluidas en la melancolía o en otros trastornos uterinos, pasaron a incluirse entre la patología nerviosa, cuya causa inmediata era la ataxia de los "espíritus animales". En la obra de Cullen (1712-1790) la melancolía era considerada como una "neurosis. Este término era excesivamente amplio y recogía toda la patología que, de alguna manera, dependía de una alteración del sistema nervioso, entendido éste como un regulador unitario del funcionamiento humano. Pinel (1745-1826) impuso la mentalidad anatomoclínica y el término de "neurosis" empezó a reservarse para las enfermedades sin lesión estructural, es decir, funcionales.

Poco a poco, cuadros que habían sido incluidos en la "melancolía", fueron considerados como histeria/hipocondría o locura, aunque la ansiedad, en sí misma, no constituía un trastorno mental diferenciado. De hecho, en la obra de Pinel, la sintomatología acompañante de la ansiedad se describía en patologías como la melancolía, rabia, y en la neurosis de la motilidad. 

1.2. Las fobias y las obsesiones en las nosologías previas al siglo XIX 

El término de fobia apareció en los textos médicos del primer siglo, cuando se describió la hidrofobia. Durante el Renacimiento y el Clasicismo, este tipo de ideas recibieron especial atención de filósofos y moralistas, llegando a ser consideradas por Descartes en las "Pasiones del alma " (1644). La primera descripción clínica exhaustiva fue realizada por R. Burton en su "Anatomía de la melancolía" (1621), donde refiere el temor de un paciente a salir a la calle por temor a desvanecerse o a morir. Dada la difícil separación entre el temor fóbico y el normal, estos fenómenos fueron contemplados como parte de la melancolía o como integrantes de las "neurosis".

El término obsesión apareció en el lenguaje psiquiátrico en el siglo XIX. Hasta esa época se habían descrito sujetos con tendencia a la duda o al escrúpulo, aunque por autores vinculados a la filosofía. Merece especial atención el "Tratado de los escrúpulos", publicado por el teólogo J.J. Duguet (1717) en el que hace referencia a los diferentes escrúpulos religiosos, a sus causas y remedios. Destacaba tres orígenes de la mentalidad escrupulosa: la falsa idea de la justicia divina; una timidez natural que propicia la visión de las inquietudes religiosas frente al consuelo de la religión; y un fondo melancólico que ofusca la razón y hace que se vean los objetos de forma distinta a como son.

1.3.Tratamiento de los trastornos de ansiedad en las nosologías previas al siglo XIX

Durante los periodos en los que los fenómenos ansiosos, fóbicos y obsesivos fueron interpretados como síntomas de la melancolía, el tratamiento farmacológico fue el de esta patología, en el que los opiáceos ocuparon un lugar relevante (Tabla I). En los siglos XVII y XVIII, al opio se le asociaron otras sustancias como la datura, el beleño, la belladona, el alcanfor y las flores de zinc (óxido de zinc).

En resumen, los fenómenos de ansiedad (fóbicos-obsesivos-ansisosos) durante el periodo previo al siglo XIX estuvieron incluidos nosológicamente en la melancolía. Se interpretaron sucesivamente por las teorías humoral, iatroquímica e iatromecánica. A partir del siglo XVIII, estuvieron a caballo entre la "melancolía" y las "neurosis", entendiendo a éstas últimas como patologías del sistema nervioso, aunque sin lesión. El tratamiento más frecuente fue el opio. 

TABLA I. EVOLUCIÓN HISTORICA DEL TRATAMIENTO BIOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD DESDE LA ANTIGÜEDAD HASTA EL SIGLO XIX

2. LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD DURANTE EL SIGLO XIX

2.1. Avances científicos durante el siglo XIX. 

A lo largo de dicho siglo se consolidó el método científico tal y como hoy es entendido, es decir, basado en la observación directa, las mediciones y la experimentación. Se descubrieron instrumentos de observación como el microscopio, espectroscopio y aparatos de registro eléctrico. En el campo de la Física se avanzó en el entendimiento de la electricidad y las radiaciones y se formularon las teorías de la termodinámica y de la cinética de gases. Se cimentaron las bases de la química orgánica y se formuló la teoría atómica de la materia. Los progresos en biología provinieron del estudio de la célula, y de la aparición, en 1859, del libro "El origen de las especies"de Ch. Darwin, inaugurando la corriente evolucionista. Tras la formulación de las leyes de Mendel (1866), la genética inició un gran auge. Los estudios en fisiología comparada y la publicación de la "Introducción al estudio de la medicina experimental" (1865) por C. Bernard, ayudaron a convertir el saber médico en saber científico. El desarrollo científico de la época hizo que la patología pudiera entenderse desde tres ópticas: etiopatológica, fisiopatológica y anatomoclínica.

Los tratados neurológicos ofrecían una visión globalizadora del sistema nervioso. Éste estaba constituido por diferentes centros nerviosos unidos entre sí por fibras de asociación y con el resto del cuerpo mediante proyecciones. Se elaboró el concepto de reflejo, el de estimulación e inhibición.

La psicología pasó de ciencia natural a ciencia positiva, en parte por las aportaciones de Comte y por la conversión de la Naturphilosophie en Naturwissenschaft. El nuevo asociacionismo se basó en las relaciones entre estímulos y respuestas, lo que condujo: al desarrollo del conductismo, encabezado por Watson, considerándose la conducta observable como única fuente de conocimiento; y a la elaboración, por parte de la escuela reflexológica rusa, de la teoría de los reflejos condicionados. El positivismo transformó la forma de entender la experiencia interna, abordando la formulación de las leyes que rigen los estados psicológicos y dando origen a la psicología experimental representada por Wundt.

En la primera mitad del XIX, las dos corrientes psiquiátricas preponderantes fueron la especulativa y la clínico-descriptiva. La primera estuvo representada por la escuela de la Naturphilosophie; la segunda por Esquirol y sus discípulos, quienes se centraron en la nosografía de las enfermedades. En la segunda mitad, se produjo un declive del abordaje especulativo y se instauró en Alemania una corriente somatológica representada por Griesinger, y otra clínica, originada en los estudios de Kahlbaum. Los sedantes como el cloral, sulfonal, veronal y luminal constituyeron las innovaciones del arsenal terapéutico de la época.

2.2. La ansiedad en las nosologías del siglo XIX

Durante la primera mitad del siglo XIX, la ansiedad y la angustia eran un síntoma más de los que aparecían en la neurastenia, melancolía, histeria/hipocondría y demencia. Estas patologías eran atendidas por neurólogos y psiquiatras (alienistas), aunque para éstos últimos, las monomanías, panfobias y la hipocondría eran parte de la "melancolía". En todas estas patologías se buscaba una lesión anatomopatológica. Los neurólogos, junto a las enfermedades propiamente neurológicas, estudiaban otro grupo de "neurosis" en las que no había lesión estructural definida y se dividían en: Neurosis mayores, donde se incluían la histeria y la hipocondría; Neurosis menores, que incluían ciertas neuralgias; y Neurosis proteiformes, donde estaban la hipocondría y otros cuadros producidos por alteraciones funcionales cerebrales.

En la segunda mitad de la centuria, Morel describió el "delirio emotivo"; incluyó tres tipos de patologías: la obsesiva, la melancólica y la neurasténica. Para este autor, el sistema nervioso "ganglionar-visceral" era el origen de la afectividad, y la ansiedad patológica y sus estados asociados (fobias y obsesiones) respondían a alteraciones de esas estructuras nerviosas, de naturaleza hereditaria. Tras las aportaciones de Morel, los psiquiatras comenzaron a ocuparse más en profundidad de los síntomas somáticos de la ansiedad, llegando a tener un lugar diferenciado frente a otras patologías psiquiátricas. Ahora bien, no se desarrolló una conceptualización unitaria de los trastornos de ansiedad, sino parcelar. Los diferentes síntomas ansiosos dieron lugar a diferentes "neurosis" (patología con origen en el sistema nervioso vegetativo, aunque sin lesión), de tal forma que las manifestaciones digestivas, cardíacas o respiratorias se interpretaban como "neurosis" de dichos órganos, y por tanto tributarias de ser tratadas por el neurólogo, en lugar de por el alienista. Esta conceptualización dio origen a la descripción de diferentes cuadros como la Neurastenia espinal de Kraus (1831), el síndrome del corazón irritable de DaCosta (1871), Neurosis cerebrocardíaca de Krishaber (1873), Neurastenia de Beard (1880), Neurastenia cerebrogástrica de Leven (1881). Se aceptaba que estos cuadros podían tener su origen en una sobrestimulación del sistema nervioso periférico o en un agotamiento del mismo. De especial interés, en cuanto al origen de la ansiedad, fueron las aportaciones de Brissaud, al proponer el cortex cerebral como origen de la ansiedad crónica y el troncoencéfalo el de los accesos de ansiedad.

Durante las últimas décadas del siglo XIX se va a producir un cambio importante en la conceptualización de los trastornos por ansiedad. Por un lado, las aportaciones de Freud fueron decisivas, a la hora de considerar el papel de los factores psicológicos en la etiología de las enfermedades mentales, y de otro, se agruparon un buen número de términos y de diagnósticos en torno a un síntoma capital: la angustia. Para Freud, la neurosis de angustia era una neurosis actual, como la neurastenia. La primera se producía por irritación psíquica derivada de las excitaciones frustradas, habitualmente de origen sexual. La psiquiatría oficial alemana rechazó la clasificación de Freud, más bien a causa de sus ideas patogénicas que por sus perfiles clínicos. Tanto E. Kraepelin, como K. Schneider la encuadraron dentro de las neurosis obsesivas (Kraepelin, 1905) y psicopatías (Schneider, 1975), respectivamente. A final de dicho siglo, los trastornos ansiosos comenzaron a ser estudiados en profundidad por los psiquiatras, y fueron incluidos en la categoría de neurosis, término éste que, de estar reservado a la patología funcional neurológica, pasó a describir una serie de cuadros caracterizados por un origen psicogenético. De hecho, Dubois creó el término de psiconeurosis para resaltar los factores psíquicos en los fenómenos somáticos. No obstante, para los psiquiatras con una orientación más somatológica, la "irritabilidad" del sistema nervioso periférico, seguía siendo el origen de las "neurosis".

También durante el siglo XIX, la ansiedad pasó a ser considerada un estado emocional que podía ocurrir normalmente, pero que si se producía de forma intensa o mantenida podía ser causa de enfermedades mentales como la locura. Las aportaciones de Janet y Freud sobre los factores psicogenéticos fueron asumidas por las corrientes más organicístas, que intentaron demostrar los mecanismos fisiopatológicos y las lesiones anatomopatológicas de dichos factores. 

2.3. Las fobias y las obsesiones durante el siglo XIX 

Durante el siglo XIX, se continuaron haciendo descripciones de las fobias, particularmente de la agorafobia, en las que el vértigo, fue el elemento semiológico estructurador. Se describieron, el "vértigo hipocondríaco" de Boissier De Sauvages, "el vértigo de las plazas de Benedikt (1870) y un año después la agorafobia de Wesphal ).

El término obsesión apareció muy tarde en el lenguaje psiquiátrico. Durante el siglo XIX los fenómenos obsesivos fueron descritos bajo diferentes epígrafes: monomanías razonantes para Esquirol (1838); ideas fijas para Parchappe (1851); según Trelat (1861) se trataba de una locura lúcida; Falret (1864) la denominaba la enfermedad de la duda; según Legrand Du Saulle (1875) había duda y delirio y Chacot (1875) introdujo el término onomatomanía. Se describieron los fenómenos obsesivos tal y como los conocemos hoy, pero interpretados en función de las teorías vigentes: de la fatiga mental, de la degeneración y de la psicología de las facultades. La fatiga cerebral era el origen de la denominada neurastenia de Beard (1880), cuadro clínico en el que se englobaban una serie de síntomas ansiosos, fóbicos y obsesivos, junto a la atenía y las álgias. Según la teoría de la degeneración de Morel (1866), bajo la denominación de delirio emotivo se agrupaban una serie de fenómenos, entre los que se incluían los obsesivos, característicos de las neurosis. Esta patología se atribuía a una alteración del sistema nervioso vegetativo. Ambas teorías evolucionaron con la teoría de las facultades, dando origen a interpretaciones de tipo intelectivo (Griesinger, Magnan, Westphal, Bumke), afectivo (Morel, Seglas, Pitres, Kraepelin y Bleuler) o volitivo/instintivo (Esquirol, Ribot y Jaspers). De forma casi generalizada, y hasta las primeras décadas del siglo XX, los fenómenos fóbicos y obsesivos fueron considerados variantes clínicas de un mismo trastorno. 

2.4. Tratamiento de los trastornos de ansiedad durante el siglo XIX. 

Con relación a los síntomas somáticos de ansiedad representados en las neurosis de diferentes órganos, se suponía su origen en la fatiga o en la sobreestimulación nerviosa, de ahí que los tratamientos biológicos estuvieran representados por técnicas como la electroterapia o sustancias con capacidad sedativa, como los opiáceos y los bromuros, así como por técnicas de estimulación hidroterapia (Tabla I). Morel se mostró partidario de los opiáceos y desaconsejaba las técnicas estimulantes por agravar estos cuadros.

Para el tratamiento de las fobias también se procuraban técnicas que disminuyesen la irritabilidad. En el tratamiento de la agorafobia, se utilizaron los bromuros y la electroterapia, aunque Westphal se mostró muy excéptico respecto de su utilidad. Por el contrario, para Cordes, la agorafobia era una manifestación de "debilidad irritable" por agotamiento del sistema nervioso y proponía el descanso, la comida y la estimulación hidroterapia para su tratamiento. Similares recomendaciones se utilizaron en los fenómenos obsesivos.

Como resumen a lo ocurrido durante el siglo XIX, puede decirse que la ansiedad pasó a ser considerada, a la vez, causa de enfermedad mental y entidad clínica, aunque en el contexto de sus distintos correlatos somáticos. Los fenómenos fóbicos y obsesivos se consideraron conjuntamente; las obsesiones pasaron de ser una especie de locura o psicosis a una neurosis. Desde una perspectiva nosográfica, a finales del XIX, la sintomatología de ansiedad y las fobias estaban incluidas en las neurosis de ansiedad, en las obsesivas, como hicieron Kraepelin o Bumke, o por el contrario formaban parte de un conjunto de neurosis proteiformes. Los bromuros y opiáceos representaron el arsenal farmacológico de la época. 

3. EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD EN LA PRIMERA MITAD DEL SIGLO XX

3.1. Conocimientos científicos en la primera mitad del siglo XX relacionados con el avance en el abordaje terapéutico de los trastornos de ansiedad. 

Durante el siglo XX se ha producido un crecimiento exponencial en los conocimientos científicos. En los primeros lustros se avanzó en el desarrollo de las técnicas espectrográficas, microfotográficas, de marcaje de isótopos, micro y autorradiografía. Se formularon teorías como la del átomo o la de la relatividad y se produjo una incontrolada especialización en el saber médico y científico.

Si a finales del XIX, las ciencias sobre las que estaba sustentada la psiquiatría eran la anatomía y la fisiología del Sistema Nervioso, al comienzo del siglo XX lo hará sobre la anatomía patológica, la psicología experimental y la biología (Tabla II). Fr.J. Gall (1758-1828) había introducido la idea de que la estructura cerebral era heterogénea y de que existía una correlación entre la morfología encefálica y las funciones psicológicas. En 1861, P. Broca describió la afasia motora; unos años después, Wernicke hizo lo propio con la afasia sensorial, inaugurándose la "era de los esquemas" en la historia de la afasia. La escuela alemana profundizó en la concepción somatológica de la enfermedad mental, con Meynert a la cabeza. En 1884, este autor publicó la "Clínica de las enfermedades del cerebro anterior", convirtiéndose en el precursor de los estudios citoarquitectónicos. Wernicke extendió a la psiquiatría el modelo de la afasia. Sus elementos eran el arco reflejo con sus componentes psico-sensorial, intrapsíquico y psicomotriz, reduciendo el estudio de la psiquiatría a la ciencia de las enfermedades transcorticales. Los estudios fisiológicos de Paulov y de la escuela reflexológica rusa, propiciaron el análisis del comportamiento sin la necesidad de recurrir a la introspección. Así en el Congreso Internacional de Medicina de Madrid (1903), Paulov disertó sobre la "psicología experimental y la psicopatología animal".

TABLA II. ACONTECIMIENTOS CIENTÍFICOS RELEVANTES DURANTE LA PRIMERA MITAD DEL SIGLO XX QUE INFLUYERON EN LA CONCEPTUALIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

La psicología experimental estuvo muy unida a la psiquiatría. Sus precursores fueron Ribot, en Francia, Wundt, Alemania y la escuela reflexológica rusa (Alexander y Selesnick, 1972). Su desarrollo dará lugar al conductismo (Watson, 1913), a la psicología de la figura (Werthermer, Köhler y Koffka) y al funcionalismo (Thorndike). Dentro de las ciencias biológicas, la bacteriología dominó este periodo. De ello aprovechó la psiquiatría el tratamiento de la Parálisis General. En 1906 Ehrlich introdujo, aunque con escaso éxito, el Salvarsan para combatir el treponema localizado en el sistema nervioso. Los estudios anatomopatológicos permitieron describir las alteraciones de las demencias. En la fisiología, en 1916 R. Kendall aisló la tiroxina y se inicia lo que G. Marañón habría llamado la "era de las secreciones internas". Los avances de la bioquímica y la endocronología impulsaron el desarrollo de la neurofisiología, en la que predominó la concepción integradora del sistema nervioso, ya fuese desde la clínica, con Jackson; desde la experimentación, con Sherrington; o desde la fisiología, con Paulov (Laín, 1978).

En la psicología surgieron varias corrientes opuestas a la concepción wundtiana. Frente al estudio de los contenidos de la conciencia surgió el funcionalismo (W. James y E. Thorndike). En 1890 W. James había publicado sus "Principios de Psicología" donde afirmaba que no "ocurría ninguna modificación mental que no viniese acompañada por un cambio corporal". Este cambio en la interpretación de las emociones hizo que la llamada psicología funcional adoptara como principios básicos el que la mente tuviera una función biológica diferenciada y seleccionada por la evolución y que se describiera la conciencia como el resultado del funcionalismo fisiológico del organismo. Años después, Thorndike, publicaría la "Inteligencia animal (1911)". Como respuesta al asociacionismo se desarrolló la psicología de la figura, para la que la figura, el todo, es más que la suma de las partes (M. Ertheimer; W. Köhler y K. Koffka). La fenomenología atendía al fenómeno mismo de lo "psíquico", frente a la consideración de "elementos causales" en la conciencia. Frente al carácter introspectivo de la psicología clásica se desarrollaron la escuela de reflexología rusa y el conductismo (Zilboorg y Henry, 1945; Hardy 1996).

3.2. Nosología de los trastornos de ansiedad en la primera mitad del siglo XX. 

De forma genérica, al inicio del siglo XX las perspectivas que explicaban los trastornos de ansiedad eran: genética; teoría de la degeneración; constitucional; por problemas de funcionamiento de estructuras cerebrales; alteraciones funcionales no dependientes de lesiones anatomoclínicas (Berrios y Link 1995).

En los albores del siglo XX, dos autores fueron determinantes en la conceptualización de estos trastornos: Janet y Freud. En 1903 Janet publicó "Les obsessions et la psychasthénie". En dicha obra la psicastenia se interpretaba como un estado de baja tensión psicológica que impedía que se realizaran las actividades psicológicas de un nivel superior, como la atención, abstracción y adaptación al ambiente. Los síntomas que aparecían eran interpretados como una derivación en el área motriz (tics), intelectual (rumiaciones, obsesiones) o afectiva (crisis de ansiedad) (Janet, 1903). Freud consideró que el elemento central en las neurosis era la angustia. Dividió las neurosis en actuales y de defensa (histeria, fóbica y obsesiva). Distinguió con claridad los fenómenos obsesivos y los compulsivos y describió los mecanismos responsables (regresión a estadios sádico-anales) (Freud, 1926). La escuela freudiana se alejó rápidamente de las explicaciones fisiopatológicas, y se centró en el estudio del conflicto psicológico como causa de las neurosis. La psiquiatría alemana persistió en su tradición somatológica y las otras escuelas psiquiátricas se situaron en uno u otro extremo, o como la francesa, procurando realizar una síntesis de ambas (Alexander y Selesnick, 1972).

Durante bastantes años se siguió utilizando la terminología freudiana, hasta la introducción en 1980 de la tercera versión del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (APA, 1980). 

3.3. Tratamiento de los trastornos de ansiedad en la primera mitad del siglo XX. 

En lo referente a los tratamientos biológicos, durante la primera mitad del siglo se introdujeron varias técnicas agresivas de tratamiento que fueron desplazadas por el avance de la farmacología (Tabla III). El empleo del eletrochoque, o la provocación de choques, (ya fuese con insulina, cardiazol, dióxido de carbono, óxido de nitrógeno) se fundamentaba en que éstos alteraban el estado de la conciencia, induciéndose una regresión psicológica y posteriormente una reconstrucción de la personalidad. La lobotomía, se justificaba por el paralelismo entre las "ideas fijas" y las "conexiones neuronales fijas". La curación se debía, según sus seguidores, a la destrucción de dichas conexiones, particularmente del lóbulo frontal. Estas técnicas se utilizaban en pacientes muy discapacitados como consecuencia de sus ideas obsesivas o de sus síntomas de ansiedad (Sargant, 1969; Obrador, 1969; Kalinosky, 1963; Diethlem, 1961; Dubois, 1909).

TABLA III. ASPECTOS MÁS RELEVANTES DEL TRATAMIENTO BIOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD DURANTE LA PRIMERA MITAD DEL SIGLO XX

La farmacoterapia de este periodo estaba representada por los alcaloides opiáceos, y las sustancias que se habían introducido a finales del XIX (bromuros, clorhidrato y paraldehido). También se estudiaron los efectos de la belladona, cafeína y de la cocaína. Se sintetizaron derivados anfetamínicos como la benzedrina y la metilbenzedrina, y fueron utilizados en los síndromes ansiosos por quienes hipotetizaban como elemento etiopatogénico la "debilidad irritable". La escasa eficacia de los mismos hizo declinar su uso. Los sedantes como el opio, reducían la ansiedad, pero el potencial adictivo del mismo hizo que algunos psiquiatras como Kraepelin, fuesen reacios a su utilización. En 1903 se descubrieron los barbitúricos, que junto a los bromuros constituían el tratamiento farmacológico de elección de los trastornos de ansiedad. Se aconsejaba el fenobarbital para la ansiedad generalizada o crónica y el amobarbital para prevenir o reducir los accesos de ansiedad propios de las fobias, de los trastornos obsesivo-compulsivos y de las reacciones ante el estrés.

Los barbitúricos y el paraldehido eran utilizados en situaciones traumáticas para inducir rápidamente el sueño y evitar la aparición de trastornos postraumáticos como complicaciones. En caso de no remitir con esta "cura de sueño", se llegaba a emplear la insulinoterapia, aunque sin llegar al coma.

El estado de relajación producido por bromuros y barbitúricos se utilizó para iniciar tratamientos psicológicos. Técnicas como el narcoanálisis o la abreacción empleaban los barbitúricos para inducir una disminución del nivel de conciencia, de tal forma que el terapeuta podía tener acceso a una información inconsciente y el paciente podía liberarse de las ansiedades ligadas a acontecimientos traumáticos.  

4. TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD EN LA SEGUNDA MITAD DEL SIGLO XX 

4.1. Avances científicos en la 2ª mitad del siglo XX

En estos últimos cincuenta años se ha producido un gran avance en las neurociencias, sustentado sobre el desarrollo de las técnicas y de los modelos de investigación.

El desarrollo de la farmacología ha posibilitado un mejor conocimiento del mecanismo de acción de los diferentes psicofármacos. La posibilidad del marcaje y clonación de receptores, así como los avances en biología molecular han permitido conocer qué ocurría en el interior de la célula una vez que las benzodiacepinas y/o los antidepresivos actuaban sobre los diferentes receptores. El conocimiento de los diferentes tipos y subtipos de receptores ha posibilitado conocer sus respectivas funciones y poder diseñar sustancias con mayor o menor afinidad receptorial. De hecho han ido surgiendo fármacos con mayor grado de especificidad para actuar sobre las vías de neurotransmisión y con un menor perfil de efectos secundarios. En este sentido han aparecido benzodiacepinas con diferentes grado de capacidad sedativa, anticomicial, ansiolítica o miorelajante. Los antidepresivos han dejado de denominarse según su estructura química (tri o tetracíclicos) para hacerlo en función de su especificidad sobre las vías de neurotransmisión (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina ISRSN, antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos NaSSA).

Los estudios sobre transmisión hereditaria de los trastornos mentales disminuyeron tras la II Guerra Mundial, por las connotaciones ideológicas que despertaban. No obstante, el avance de la genética ha propiciado nuevamente este tipo de estudios. Las investigaciones en gemelos mono o bicigóticos, los estudios en poblaciones de riesgo y en población general han puesto en evidencia la transmisión familiar de los trastornos de ansiedad, particularmente los relacionados con las crisis de angustia. En este sentido se han propuesto diferentes marcadores de las crisis de angustia y del trastorno obsesivo-compulsivo.

El desarrollo, a partir de los años setenta, de nuevos modelos de psicopatología en animales de experimentación ha mejorado el conocimiento de las acciones de diferentes psicotrópicos. En el momento actual existen diferentes modelos para la ansiedad, ansiedad de separación, fobias y obsesiones. En los últimos veinte años han utilizado sofisticadas técnicas de neuroimagen (PET, SPECT) que proporcionan datos sobre el funcionamiento de diferentes estructuras cerebrales. Todo esto ha posibilitado que se conozcan qué estructuras y en qué grado están alteradas en cada uno de los diferentes trastornos, mejorando la compresión de cada uno de ellos. Así por ejemplo, se sabe que las estructuras troncoencefálicas están relacionadas con las crisis de angustia, el sistema límbico con la ansiedad anticipatoria y el cortex con la evitación fóbica.

Todos estos conocimientos han propiciado un frenético trabajo de validación interna y externa de cada uno de los trastornos. El primer tipo de validación está relacionado con cada una de las características propias del trastorno como sintomatología, curso, complicaciones, respuesta terapéutica y vulnerabilidad hereditaria. La validación externa procede de las características diferenciales que tiene un trastorno frente a los otros. El resultado de este proceso ha sido una gran expansión de los trastornos de ansiedad, que complica la interpretación de los mismos, haciéndose necesaria una tarea de síntesis.

4.2. Nosología de los trastornos de ansiedad en las nosografías de la segunda mitad del siglo XX.

Dos hechos relevantes han modificado las nosografías de este periodo: la expansión de los trastornos de ansiedad y el intento de diferenciar los trastornos con crisis de angustia frente a la ansiedad generalizada.

En 1952 apareció la primera versión del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-I), en el que se aceptaba la clasificación predominante de las neurosis, incluidos sus fundamentos psicodinámicos, pero se sustituía dicho término por el de "reacción". Así, se incluían las reacciones de ansiedad, fóbicas y obsesivas. No se distinguía entre ansiedad generalizada y crisis de angustia, aunque se diferenciaba entre la ansiedad de comienzo súbito (acceso de angustia o pánico) de la de comienzo gradual y curso crónico con diferentes síntomas somáticos, a la que se denominaba neurastenia. En 1976, la DSM-II, en un intento de normalización con la psiquiatría europea, y de integración de la psiquiatría con las demás ramas médicas, adoptó la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluida en la octava edición de la Clasificación Internacional de enfermedades (CIE-8). Se incluyeron los siguientes tipos de neurosis: de ansiedad, histérica, fóbica, obsesiva, depresiva, hipocondríaca y de despersonalización. Las presiones de la psiquiatría americana hicieron que en la CIE-9 se sustituyera el término neurosis por el de "estado". En 1980 apareció la DSM-III (APA, 1980). En dicha clasificación los trastornos fóbicos y los obsesivo-compulsivos quedaron reagrupados en la categoría de trastornos ansiosos, separados de la histeria conversiva y disociativa. Lo más novedoso de la DSM-III fue diferenciar el trastorno por angustia frente a la ansiedad generalizada. De esta forma se recogían los resultados del grupo de Donald F. Klein sobre la acción antipánico de la imipramina. Estudios posteriores incidieron en el carácter singular de las crisis de angustia como precursoras del trastorno por angustia y de la agorafobia. De ahí que en la revisión de la DSM-III (APA, 1987) y en la DSM-IV (APA, 1995), la agorafobia se ubicase en el apartado de los trastornos por angustia (cuando sea por complicación de las crisis) y dentro de los trastornos fóbicas (cuando no existan crisis). En estas dos últimas versiones los criterios de la fobia social son más amplios que en la clasificación de 1980, lo que ha provocado dificultades para distinguirla del trastorno de personalidad por evitación. También se discute la idoneidad de la permanencia de los trastornos obsesivo-compulsivo dentro de los trastornos ansiosos, unos porque no consideran que tenga entidad propia (por el grado de comorbilidad psiquiátrica) y otros por su relación con la personalidad obsesiva. La última versión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (OMS, 1992) incluye los trastornos de ansiedad dentro del epígrafe de trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos, en el que se incluyen los apartados para las fobias, los estados de ansiedad (crisis de angustia, ansiedad generalizada y ansioso-depresivos), trastornos obsesivo-compulsivos, disociativos y otros (postestrés y adaptativos).

Como resumen de lo ocurrido en los últimos veinte años, puede considerarse que las dos clasificaciones más extendidas (DSM y CIE), han coincidido en una expansión de estos trastornos y en la dicotomización de los trastornos secundarios a las crisis de angustia frente a la ansiedad generalizada. También los trastornos obsesivo-compulsivos ha recibido una especial atención, llegándose incluso a pretender separarlos de los trastornos de ansiedad. 

4.3 Tratamientos farmacológicos de los trastornos de ansiedad (Tabla IV) 

Alrededor de los años 50, los barbitúricos monopolizaban el tratamiento de los trastornos de ansiedad, pese al inconveniente de la somnolencia. El término "sedante" quedó tan estrechamente ligado a estas sustancias, que cuando se introdujeron otros fármacos también con capacidad sedativa se prefirió denominarlos "tranquilizantes", ya que el primero se desacreditó cuando los psiquiatras comprobaron el elevado riesgo de producir dependencia. Tras el descubrimiento de la clorpromacina, se reservó el término de tranquilizantes mayores para dicha sustancia y el de tranquilizantes menores para los otros fármacos que disminuían la ansiedad.

TABLA IV. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD DURANTE LA SEGUNDA MITAD DEL SIGLO XX

Intentando desarrollar un antibacteriano, surgió el mefenesín, que producía relajación muscular y parálisis de la musculatura esquelética. Fue introducido en el mercado en 1947 y dos años más tarde se describieron sus acciones ansiolíticas, pero sus características farmacocinéticas y sus efectos sobre estructuras infraespinales impidieron su utilización en los cuadros ansiosos. De la modificación de su molécula surgió el meprobamato. Éste desplazó, casi por completo, a los barbitúricos en el tratamiento de la ansiedad, aunque el arsenal terapéutico se incremento con la introducción de la clopromacina (1952), metaminodiacepóxido (1957) y clordiacepóxido (1960).

Considerando los resultados de Fiamberti sobre la utilización de choques de acetilcolina en pacientes diagnosticados de esquizofrenia, López Ibor los utilizó en pacientes con timopatía ansiosa. Partiendo de la teoría de que las crisis de ansiedad se debían a una estimulación simpaticotónica, se intentaba contrarrestar con los efectos vagotónicos de la acetilcolina.

A partir de 1960 las benzodiacepinas ocuparon el primer lugar en el tratamiento de los cuadros ansiosos. Su consumo se extendió rápidamente, dando origen a la denominación de "píldoras de la felicidad". Las investigaciones que relacionaban la ansiedad y las benzodiacepinas se incrementaron cuando en 1977 se descubrió la presencia de receptores para estas sustancias en el cerebro de animales de experimentación. A principios de los sesenta, los beta-bloqueantes fueron introducidos en el arsenal terapéutico de cardiólogos y psiquiatras. Según las teorías de James-Lange sobre el papel del sistema nervioso autonómico en el desencadenamiento de la ansiedad, se utilizaron este tipo de fármacos. Tras investigar la implicación del sistema nervioso central en la ansiedad, cayeron en desuso, aunque todavía hoy se consideran más eficaces que las benzodiacepinas cuando se trata de cuadros clínicos en los que predominan las manifestaciones somáticas. A finales de los cincuenta también se introdujeron como ansiolíticos la hidroxicína y la benzoctamina, así como los neurolépticos a bajas dosis. Comenzó una campaña contra la utilización masiva de las BZD dado que podían producir tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia, por lo que se estimuló la investigación de nuevos compuestos ansilíticos, como la buspirona, aunque mucho menos eficaz.

El uso de las BZD no sólo estimuló la investigación en los mecanismos biológicos de la ansiedad, sino que produjo cambios en la nosología. Cuando Freud separó la neurosis de ansiedad de la neurastenia, incluyó entre los síntomas de la nueva entidad, la persistencia del estado ansioso y la presencia de crisis de angustia, porque todas ellas podían agruparse alrededor del síntoma cardinal que era la ansiedad. Esta concepción unitaria se aceptó, incluso entre los psiquiatras no psicoanalíticos, hasta pasada la II Guerra Mundial. Así las crisis de angustia diferían los estados de ansiedad en la intensidad de los síntomas.

La heterogeneidad de la neurosis de ansiedad fue sugerida tras la introducción de la psicofarmacología. Donald Klein fue quien entendió que las crisis de angustia y la ansiedad generalizada, hasta entonces incluidas en la neurosis de ansiedad, podían ser trastornos distintos. Se basó en los efectos antidepresivos de la imipramina, antidepresivo tricíclico introducido en 1957. Puesto que la imipramina no producía efectos antidepresivos en sujetos normales, se concluía que la eficacia del tratamiento era el resultado de la interacción entre el antidepresivo y la disregulación psicobiológica producida por la depresión. Klein probó este fármaco con un grupo de pacientes muy ansiosos, con crisis de angustia y agorafobia, que no habían remitido con clorpromacina ni psicoterapia. Los pacientes mejoraron de las crisis de angustia y de su ansiedad anticipatoria, lo que le llevó a la conclusión de que las crisis de angustia eran las que habían producido el estado de ansiedad crónico. En este sentido, la imipramina parecía comportarse como un normalizador psicofisiológico de las crisis de angustia. Los primeros resultados de la acción de la imipramina sobre las crisis de angustia se publicaron en 1962 y desde entonces fue tomando cuerpo la distinción de las crisis de angustia como elemento central de determinados trastornos. Para Klein y sus seguidores, tras varios episodios de crisis de angustia, el paciente desarrolla diversos grados de nerviosismo y aprehensión, a la que llamó ansiedad anticipatoria, y a menudo comienzan a evitar determinados lugares por temor a que se desencadenen nuevas crisis. Estos trastornos debían, según él, distinguirse de la ansiedad generalizada, este último tenía las características de un trastorno de la personalidad y debía ser tratado con ansiolíticos. El hecho de que fueran útiles en dichos trastornos promovió su utilización en las fobias y en las obsesiones. En 1962 Sargant y Dally utilizaron los inhibidores de la mono-amino-oxida (IMAOs) en la ansiedad fóbica y en 1972 López-Ibor utilizó la clomipramina en el trastorno obsesivo-compulsivo.

En la década de los 70 se descubren los receptores benzodiacepínicos y comienzan a realizarse estudios experimentales en los que se emplean diferentes sustancias en los modelos animales de ansiedad. También se descubre que tanto los antidepresivos tricíclicos como los IMAOs producen un aumento de los niveles cerebrales de serotonina y de noradrenalina.

En la década de los 80 se fue poniendo de manifiesto que las crisis de angustia mejoraban más con los antidepresivos de perfil serotoninérgico que con los noradrenérgicos. Esto ha ocasionado la amplia utilización de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de los trastornos con crisis de angustia y en aquellos en los que hubiera conductas de evitación fóbica, como la fobia social. Los estudios realizados en animales también pusieron de relieve la implicación de la serotonina en los mecanismos de ansiedad, de ahí que se utilizaran fármacos con actividad sobre el sistema serotoninérgico en el tratamiento de la ansiedad generalizada, como la buspirona o los propios ISRS.

Aunque la radical separación entre crisis de angustia y ansiedad generalizada se ha incorporado a las nosologías posteriores al DSM-III, no es universalmente aceptado. Algunos consideran que las crisis pueden ser un equivalente depresivo e incluso otros consideran que puede tratarse de un trastorno común a la ansiedad generalizada aunque con una expresión fenotípica diferente.

En resumen, durante esta segunda mitad de siglo, se ha producido, desde una perspectiva nosográfica, una expansión de los trastornos de ansiedad, con un intento de distinguir la ansiedad generalizada frente a los trastornos con crisis de angustia. Desde el abordaje farmacológico, hemos asistido al auge y el declive de las benzodiacepinas, así como a la expansión del uso de los antidepresivos, preferentemente los de perfil serotoninérgico, en el tratamiento de estos trastornos. 

TRATAMIENTOS 

PSICOFARMACOS  ANTIPSICOTICOS

 

El punto de partida de la moderna psicofarmacología se establece cuando en 1952 Delay y Deniker comunican los resultados de la clorpromacina como antipsicótico, mostrando desde su inicio mayor eficacia que los barbitúricos en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos (1). En ese mismo año, meses después, se aísla la reserpina (producto activo de la rauwolfia serpentina). A partir de 1959 se introdujeron las butirofenonas y los tioxantenos. Posteriormente se han sintetizado diferentes fenotiacinas y otros compuestos antipsicóticos, con la finalidad de reducir los efectos adversos con especial interés en los neurológicos y a su vez mantener o mejorar la eficacia antipsicótica. Dichos objetivos han llevado al desarrollo de los nuevos antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina, etc.).

 

Tabla 1. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE LOS ANTIPSICOTICOS

 

· No es necesario llegar al efecto sedativo para obtener eficacia terapéutica.

· Mejoran los clásicos trastornos perceptuales y cognitivos de la esquizofrenia.

· No tienen efectos de tolerancia ni dependencia, aunque con el tiempo se desarrolla cierta tolerancia a los efectos secundarios.

· El margen de seguridad entre dosis terapéuticas y letales es muy amplio.

· Descienden el umbral convulsivo.

 

En la Tabla 1, modificada de Bueno y cols. (2), se resumen los 5 puntos fundamentales de la farmacología básica de los antipsicóticos, denominados inicialmente neurolépticos por su capacidad para producir el síndrome neuroléptico. También se les llamó tranquilizantes mayores favoreciendo la interpretación errónea de tomar la sedación como el principal efecto clínico de estos fármacos, además de confundirlos con los tranquilizantes menores, tipo benzodiacepinas. Actualmente se prefiere el término de antipsicóticos por su acción selectiva en el control de la sintomatología psicótica (3).

 

ESTRUCTURA QUIMICA Y CLASIFICACION

 

En base a su fórmula química, con un enfoque muy general, podríamos distinguir 2 amplios grupos de antipsicóticos: 1. Tricíclicos (fenotiacinas y tioxantenos) y 2. No triciclícos (butirofenonas, difenilbutilpiperidinas, análogos de fenotiacinas, compuestos indólicos, benzamidas sustituídas, derivados del benzisoxazol y alcaloides de la rauwolfia, estos últimos no utilizados por sus efectos secundarios) (Tabla 2). Las fenotiacinas y los tioxantenos tienen en común un núcleo aromático tricíclico. El haloperidol es la butirofenona y al mismo tiempo el antipsicótico más utilizado en nuestros días. La clozapina, dentro del subgrupo de las dibenzoadiazepinas, es un compuesto con interesantes características farmacológicas dada su escasa afinidad por receptores dopaminérgicos, al contrario de la mayoría de antipsicóticos clásicos, y a su vez gran antagonismo con otros receptores, especialmente serotoninérgicos, alfa.1 adrenérgicos e histaminérgicos, presentando una equipotencia antipsicótica similar al haloperidol, pero con mayores efectos anticolinérgicos y mínimos síntomas extrapiramidales. Es el primer antipsicótico de los denominados atípicos. El riesgo de sus efectos adversos hematológicos (agranulocitosis) ha limitado sustancialmente su uso clínico. La olanzapina, pendiente todavía de estudios, presenta respecto a la clozapina similar eficacia clínica y menor riesgo de efectos adversos. La risperidona se presentó en 1984, como un derivado benzisoxazólico con una particular atipicidad a nivel de receptores, mostrando una relación antagónica serotoninérgica/dopaminérgica exclusiva, y con una eficacia clínica superponible a otros antipsicóticos atípicos.

 

Tabla 2. CLASIFICACION QUIMICA DE LOS ANTIPSICOTICOS

 

FENOTIACINAS

Alifáticas.----------- Levomepromacina. Clorpromacina. Triflupromacina.

Piperacínicas.------- Flufenacina. Perfenacina. Tioproperacina. Trifluo-peracina.

Piperidínicas.------- Tioridacina. Pipotiacina. Properacina.

TIOXANTENOS

Flupentixol. Tiotixeno. Zuclopentixol.

BUTIROFENONAS

Haloperidol. Trifluperidol.

DIFENILBUTILPIPERIDINAS

Pimocide.

ANALOGOS DE LAS FENOTIACINAS

Dibenzoadiacepinas.------ Clozapina.

Dibenzoxacepinas.-------- Loxapina. Clotiapina.

Dienobenzodiacepinas.--- Olanzapina.

COMPUESTOS INDOLICOS

Molindona.

BENZAMIDAS SUSTITUIDAS

Sulpiride. Tiapride.

DERIVADOS DEL BENZISOXAZOL

Risperidona.

ALCALOIDES DE LA RAUWOLFIA

Reserpina.

 

FARMACOCINETICA

 

Tabla 3. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE LOS ANTIPSICOTICOS

 

Absorción

Vía oral: pico máximo plasmático, 2-4 horas (absorción modificada por café, té,

anticolinérgicos, antiácidos).

Vía intramuscular: pico máximo, 20-30 min.

Se desaconseja la vía intravenosa.

Distribución

Gran variabilidad interindividual de niveles plasmáticos (entre 10-100 veces; efecto

del primer paso hepático).

Unión a proteínas plasmáticas en un 90-98%.

Alta lipofilia. Alta biodisponibilidad. Afinidad preferente en SNC, pulmones, tejidos

altamente vascularizados.

Eliminación

Metabolización preferente en microsomas hepáticos:

Glucuronoconjugación

Hidroxilación

Sulfóxidos

Eliminación renal:

1/2 a: 2 horas (oral)

1/2 ß: mayor de 30 horas (oral)

 

Su absorción tras la administración oral es rápida (2-4 horas) pero susceptible a alteraciones por diferentes factores como son los antiácidos, los anticolinérgicos, el café y el té, que actúan retardando su absorción. Se recomienda el intervalo de 2 a 4 horas entre el consumo de estos productos y la administración de un antipsicótico. La absorción por vía intramuscular es todavía más rápida (10-30 minutos). Si se precisa un efecto inmediato, se recomienda el músculo deltoides por su irrigación 3 veces superior a la musculatura glútea. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas (90-98% del total), su molécula activa, es decir la fracción libre, aumenta considerablemente en situación de hipoproteinemia. Se metabolizan en el hígado, basicamente en el sistema citocromo P-450. Su eliminación es urinaria y en menor proporción biliar. Con la edad el tiempo de eliminación aumenta, produciendo un mayor riesgo de acumulación del fármaco.

 

Alcanzan niveles plasmáticos estables en 5-10 días. Su vida media oscila entre 10 y 24 horas, facilitando así una cómoda administración de una sola dosis diaria cuando el paciente logra una condición estable. Todavía persiste la controversia sobre la relación entre niveles plasmáticos de los antipsicóticos y su respuesta clínica. Los resultados hasta ahora obtenidos al respecto no son concluyentes. Tampoco parece definitiva la existencia de "ventanas terapéuticas" para los antipsicóticos.

 

FARMACODINAMIA

 

En la actualidad se sabe que la eficacia antipsicótica está estrechamente relacionada con la acción antidopaminérgica a nivel de las vías córtico-meso-límbicas, por bloqueo de los receptores postsinápticos. (4) A su vez la mayoría de efectos adversos neurológicos y endocrinológicos dependen del bloqueo dopaminérgico, aunque no podemos ignorar el protagonismo de diferentes receptores en otros efectos secundarios (sedación por H1 y alfa1, hipotensión ortostática por alfa1, etc.). La necesidad de minimizar estos efectos adversos y a la par aumentar la eficacia antipsicótica, con especial interés en los síntomas negativos o procesuales de la esquizofrenia, ha dado pie al desarrollo de nuevos antipsicóticos definidos como "atípicos" por 2 características clínicas básicas: a) menor incidencia de síntomas extrapiramidales y b) mayor eficacia en síntomas positivos, negativos y afectivos de pacientes psicóticos refractarios a tratamientos previos.

 

INDICACIONES

 

a) Esquizofrenia. La mayor eficacia de estos fármacos frente al placebo tanto en formas agudas como crónicas, ha sido confirmada por más de 160 estudios. (3) La remisión de la sintomatología se observa generalmente en las primeras 6 semanas de tratamiento. No obstante dicha remisión puede continuar durante 6 meses. Se recomienda de 6 a 12 meses de tratamiento tras el primer episodio, 5 años después de un 2.º episodio e ininterrumpido a partir del tercero. Todos han demostrado eficacia similar a dosis terapéuticas en el tratamiento a corto y largo plazo (Tabla 4), con la única excepción de la mayor eficacia de los antipsicóticos atípicos frente a los síntomas negativos y afectivos en la esquizofrenia crónica o procesual, a menudo refractarios a los antipsicóticos clásicos.

 

b) Psicosis no-esquizofrénicas. Subdivididas en idiopáticas y secundarias. Entre las primeras se hallan: los trastornos esquizofreniforme, esquizoafectivo y delirante paranoide, la psicosis reactiva breve, la manía y la depresión delirante. En estas dos últimas citadas, a menudo se asocia el antipsicótico con sales de litio y antidepresivos respectivamente. En las secundarias, definidas por tener una etiopatogenia identificada, como un tumor cerebral, una enfermedad sistémica (LES, LUES, Enf. Graves-Basedow,...), o una intoxicación (fármacos o drogas), se recomiendan los antipsicóticos de mayor potencia por su menor incidencia de efectos secundarios vegetativos, cardiotóxicos y epileptógenos.

 

c) Otras indicaciones. 1) Corea de Hungtinton. El hallazgo de la hiperactividad dopaminérgica en los ganglios basales propició la instauración de los antipsicóticos en su terapéutica. 2) Sdr. de Gilles de la Tourette. El haloperidol sigue siendo el fármaco de elección, a dosis aproximadas de 5mg/d (6). 3) Agresividad y agitación. Las dosis intramusculares muestran su efecto sedante en 20-30 minutos. Cuando son debidas a delirium o demencia, más comunes en ancianos, se recomienda los antipsicóticos potentes a dosis bajas (e.g. 1-4 mg/d. de haloperidol), para evitar los efectos anticolinérgicos, metabólicos, cardiotóxicos y epileptógenos, comunes con los de baja potencia (e.g. clorpromacina, tioridacina,...). 4) Enf. extrapiramidales y psicosis infantiles. Al igual que en los ancianos deben iniciarse a dosis bajas aumentando lentamente y presentan una mayor vulnerabilidad a desarrollar crisis comiciales y transtornos extrapiramidales yatrogénicos. 4) Miscelánea. Son de utilidad para el control de náuseas, vómitos e hipo intratables. También en el alivio del picor psicógeno, el dolor crónico y patologías neurodermatológicas (eczema, neurodermatitis, etc.).

 

Utilización. Es imprescindible un examen físico completo, exploraciones complementarias y ECG. Los antipsicóticos de alta potencia tienen mayor incidencia de yatrogenia extrapiramidal, y los de baja potencia de otros efectos adversos (e.g. cardiovasculares, hipotensión, epilépticos, metabólicos, sexuales, alérgicos, sedativos y anticolinérgicos en general). Deben evitarse los antipsicóticos con elevado potencial anticolinérgico en pacientes con patología susceptible a este efecto, prostáticos y cardiópatas entre otros. Respecto a las dosis, no existen pautas establecidas para ningún antipsicótico, siendo preciso ajustarlo individualmente. Sin embargo, sí se conocen las dosis mínimas por debajo de las cuales el efecto es similar al placebo. En particular, con dosis inferiores a 300 mg/d. de clorpromacina ó 6 mg/d. de haloperidol, la eficacia en brotes psicóticos agudos es dudosa (Tabla 4). Las megadosis, en concreto de flufenacina o haloperidol (7,8), no han resultado ventajosas en el tratamiento de la esquizofrenia, como tampoco el uso de muy bajas dosis, aunque se complementen con terapia social.

 

Tabla 4. DOSIS INICIALES Y DE MANTENIMIENTO DE LOS ANTIPSICOTICOS POR VIA ORAL

 

ANTIPSICOTICOS	FASE AGUDA   (mg/día)	MANTENIMIENTO   (mg/día)
Clorpromacina Levomepromacina Tioridacina Trifluoperacina Perfenacina Flufenacina Tiotixeno Zuclopentixol Haloperidol Pimocide Clozapina Clotiapina Loxapina Molindona Sulpiride . Risperidona	300-1500.   200-1500.   300-600.   15-50.   16-72.   10-30.   10-100.   20-60.   10-80.   5-15.   300-600.   120-320.   60-250.   50-250.   600-800.   6-15.	50-400.   50-400.   50-300.   4-15.   8-24.   3-8.   6-20.   15-50.   3-8.   1-5.   50-150.   20-60   20-125.   15-50.   400-600.   3-6.

 

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD

 

Separaremos 2 grandes grupos de efectos adversos (Tabla 5): neurológicos y no neurológicos con mayor incidencia en antipsicóticos de alta y baja potencia respectivamente. En el segundo grupo destacan por su mayor protagonismo las fenotiacinas, y también la clozapina por su destacada incidencia de agranulocitosis, 10 veces mayor a las fenotiacinas. Los síntomas neurológicos se muestran en 2 subgrupos que engloban a los 4 trastornos básicos extrapiramidales (9) (Tabla 6): a) Sdr. extrapiramidales agudos. Incluye distonías agudas, acatisia y parkinsonismo. Acostumbran a aparecer en los primeros días de tratamiento, manteniendo una elevada incidencia (10-20%) en los 3 primeros meses. Por ello es frecuente el uso concomitante de antiparkinsonianos durante este periodo. b) Discinesia tardía. Presente en el 15% de pacientes en tratamiento antipsicótico prolongado. Rara vez aparece antes de los 6 primeros meses. Entre sus factores de riesgo están la dosificación elevada y la cronicidad del tratamiento antipsicótico y antiparkinsoniano, sexo femenino y edad superior a 50 años. Su fisiopatología parece residir en una hipersensibilidad funcional de los receptores dopaminérgicos tras un prolongado bloqueo farmacológico. Su presencia se hace a menudo más evidente con la reducción o supresión del antipsicótico. Se han utilizado varios tratamientos (litio, carbamazepina, ac. valproico, benzodiazepinas, etc.) ninguno eficaz hasta el momento. (10) Se recomienda reducir las dosis hasta interrumpir si es posible el antipsicótico, o bien cambiar a tioridacina o mejor a algún "atípico", especialmente clozapina.

 

Tabla 5. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICOTICOS

 

NEUROLOGICOS----------- Distonía aguda. Acatisia. Parkinsonismo. Temblores periorales (Sdr. "del conejo"). Acinesia. Discinesia tardía.

GASTROENTEROLOGICOS--- Sequedad de boca. Sialorrea. Transtornos de la motilidad esofágica. Constipación. Ileo paralítico.

UROLOGICOS---- Retención urinaria. Tenesmo. Disuria. Polaquiuria.

HEPATICOS------ Colestasis intrahepática (ictericia). Hepatotoxicidad (clorpromacina).

CARDIOVASCULARES--------- Taquicardia. Hipotensión. Cambios ECG. Arritmias (tioridacina).

HEMATOLOGICOS--- Leucocitosis. Eosinofilia. Aplasia medular. Trombocitopenia. Agranulocitosis (clozapina).

ENDOCRINOS--------- Hiperprolactinemia. Amenorrea. Ginecomastia. Galactorrea (sulpiride). Aumento de peso.

SEXUALES------- Transtornos de la eyaculación y/o erección. Pérdida de la libido. Frigidez.

DERMATOLOGICOS------- Dermatitis alérgica. Dermatosis por contacto. Fotosensibilidad. Urticaria. Decoloración de la piel. Pigmentación. Exantemas maculopapulares.

OCULARES------- Visión borrosa. Queratopatías. Cataratas estrelladas y planas (clorpromacina). Retinopatía pigmentaria (tioridacina). Empeoramiento del glaucoma.

S.N.C---------- Astenia. Sedación. Somnolencia. Disminución del umbral convulsivo. Delirium. Hipotermia (edad avanzada).

OTROS------- Síndrome Neuroléptico Maligno.

 

Tabla 6. YATROGENIA NEUROLOGICA DE LOS ANTIPSICOTICOS

   

Reacción	Síntomas	Fct. de riesgo	Tratamiento
DISTONIA AGUDA	Espasmo muscular lengua, cara, cuello Crisis oculogiras Espasmo laríngeo	Frecuencia: 10% Varones jovenes 1ª semana de tto	Anticolinérgicos
PARKINSONISMO	Rigidez muscular Máscara facial Bradicinesia Temblor. Marcha arrastrada.	Frecuencia: 15% Mujer. Ancianos Primeros 90 días	Anticolinérgicos Bajar o cambiar antipsicótico.
ACATISIA	Quejas subjetivas de inquietud motora Incapacidad de permanecer quieto No ansiedad. No agitación.	Frecuencia: 20% Mujeres de edad mediana Primeros 30 días Propanolol	Bajar o cambiar antipsicótico. Añadir anticolinérgicos Benzodiacepinas
DISCINESIA TARDIA	Mov. coreoatetósicos de cabeza (Sdr. buco- linguomasticatorio), tronco (mayor % en jóvenes) y porción distal extremidades	Frecuencia: 20% Mujeres de edad > 50a. Tratamiento prolongado (>6 meses)	Suspender o cambiar de antipsicótico. Resistente a tratamientos varios. Prevenir.

 

El Sdr. Neuroléptico Maligno por su gravedad (15-25% de mortalidad) tiene especial interés clínico. Se manifiesta con hipertermia, disfunción autonómica, taquicardia, hipertensión, diaforesis, incontinencia, síntomas extrapiramidales (rigidez, distonía, acinesia, etc.) y alteraciones analíticas (leucocitosis, elevación de CPK sérica, enzimas hepáticas y de la mioglobinemia, causa esta última de insuficiencia renal). Hay mayor incidencia con antipsicóticos potentes y en hombres. El tratamiento más eficaz son los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina), el dantroleno y la terapia electro-convulsiva.

 

Sobredosis. No presentan un pronóstico desfavorable, a excepción de la tioridacina y la mesoridacina, por su potencial riesgo cardiotóxico con bloqueos, fibrilación y muerte. Se presentan con grado variable de alteración de la conciencia (somnolencia, delirium, estupor, coma), pupilas midriáticas, reflejos profundos disminuidos, taquicardia, hipotensión, EEG enlentecido y con bajo voltaje, y en ocasiones distonías y convulsiones. Su tratamiento es el habitual de las intoxicaciones. A veces es necesaria la administración e.v. de noradrenalina o dopamina, no de adrenalina, para el control de la hipotensión.

Una grave complicación es la intoxicación atropínica. Esta se presenta con una sintomatología superponible a una psicosis orgánica con alteración de la conciencia, desorientación, agitación, ideas delirantes y alucinaciones. A la exploración física destacan sequedad de mucosas, rubor cutáneo, taquicardia, midriasis e hipertermia (12). La fisostigmina 1-2 mg. iv. con repetición a los 15-30 min. si precisa, es su tratamiento de elección.

   

INTERACCIONES

 

Los antipsicóticos pueden interaccionar con múltiples fármacos y sustancias a diferentes niveles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Los antiácidos y los anticolinérgicos retrasan la absorción de los antipsicóticos, y éstos a su vez pueden aumentar la absorción de otros fármacos como corticoesteroides y digoxina. Según se potencie o se inhiba el sistema citocromo P-450 hepático, se produce una disminución o un incremento respectivamente de la actividad antipsicótica. Hipnóticos, carbamazepina, fenilbutazona y rifampicina lo potencian. Antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, anticonceptivos orales y disulfiram son inhibidores. A nivel farmacodinámico se produce una potenciación de efectos, como en la hipotensión con anestésicos, narcóticos, b-agonistas, b-bloqueantes, antidepresivos y antihipertensivos (no administrar fenotiacinas junto a inibidores de la enzima de conversión). También ocurre en la sedación del SNC con alcohol, antihistamínicos, hipnosedantes y antidepresivos.

 

CONTRAINDICACIONES

 

La mayoría de ellas son relativas aunque según el contexto y la gravedad del momento pueden etiquetarse de absolutas. Entre ellas mencionaremos: epilepsia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, porfiria aguda, miastenia gravis, enfermedad de Addison, insuficiencia hepática (evitar clorpromacina), cardiopatías (evitar tioridacina), enfermedad renal, glaucoma, infección severa (riesgo de mielodepresión), infección febril (mayor riesgo de discinesias tardías con fenotiacinas), antecedentes o presencia de depresión medular (evitar clorpromacina y especialmente la clozapina), desnutrición severa, senilidad avanzada, embarazo (sobretodo en el primer trimestre) y lactancia.

 

FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

 

Durante la primera mitad del siglo XX se empezaron a utilizar diversos tratamientos biológicos en Psiquiatría, pero fue en la segunda mitad cuando el tratamiento farmacológico de los trastornos mentales adquirió mayor importancia. El iminodibencilo, compuesto del que deriva la imipramina, fue sintetizado a finales del siglo pasado. En 1950, al descubrirse la actividad antipsicótica de las fenotiazidas, los derivados del iminodibencilo salieron de nuevo a la luz. Kuhn durante sus investigaciones clínicas con imipramina, observó que ésta no era eficaz para la agitación, pero vió que disminuían los síntomas depresivos en algunos pacientes. En 1957 publicó un estudio en el que demostró la eficacia de la imipramina sobre depresiones endógenas típicas.

 

La introducción de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), surgió al observar que la iproniazida provocaba euforia, aumento de apetito y aumento de iniciativa en pacientes tuberculosos. Estos compuestos se probaron en pacientes deprimidos y en 1957 fue comunicada su eficacia como antidepresivos por Kline, Loomer y Crane. En 1959, West y Dally señalaron la especial indicación de la iproniacida en depresiones atípicas. Los IMAO perdieron popularidad debido a su hepatotoxicidad y a las interacciones con otros fármacos y con alimentos ricos en tiramina. En 1973 surgieron nuevos estudios que demostraban su eficacia, lo cual provocó la búsqueda de nuevos compuestos con menos efectos secundarios y nuevas indicaciones. En los últimos años se han introducido en el mercado nuevos fármacos antidepresivos que, aunque no han demostrado una eficacia superior a los clásicos, sí presentan menos efectos secundarios.

   

ANTIDEPRESIVOS HETEROCICLICOS

 

CLASIFICACION Y ESTRUCTURA QUIMICA

 

Las primeras clasificaciones de los antidepresivos tricíclicos (ADT) se basaban en su efecto clínico, actualmente se pueden clasificar los antidepresivos heterocíclicos en: ­ Típicos y atípicos, según si sus características químicas son similares o no a las de los antidepresivos clásicos, y

­ De 1.ª y 2.ª generación, incluyéndose entre estos últimos aquellos introducidos en los últimos años, sin estructura tricíclica, con selectividad de acción sobre sistemas monoaminérgicos y con menores efectos secundarios anticolinérgicos y cardiotóxicos.

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

 

Farmacocinética

La absorción oral de los ADT es rápida. Sólo el 50-60 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica debido a la existencia de un importante metabolismo de primer paso hepático. Dada su gran liposolubilidad atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica y placentaria y pasan a leche materna. El volumen de distribución es de 10-30 l/Kg para las aminas terciarias y de 20-60 l/Kg para las secundarias. Se metabolizan en el hígado por glucuronoconjugación. La vida media oscila entre 10 y 70 horas según los distintos compuestos. Son necesarios entre cinco y siete días para alcanzar niveles plasmáticos estables. Existen grandes variaciones interindividuales en el metabolismo de estos fármacos, con considerables diferencias en las concentraciones plasmáticas estables a dosis idénticas. Sólo se ha descrito ventana terapeútica para la nortriptilina.

 

Farmacodinamia

El mecanismo de acción de los ADT todavía es incierto. Clásicamente, se pensó que los ADT ejercían su acción al inhibir la recaptación de monoaminas hacia el terminal presináptico, con lo cual aumentaban su concentración en la sinapsis (basado en la teoría monoaminérgica de las depresiones). Mientras que las acciones bioquímicas de los antidepresivos ocurren casi inmediatamente tras su administración, su efecto terapéutico no se aprecia hasta que no han transcurrido 2-4 semanas de tratamiento. Este tiempo de latencia podría explicarse por la reciente teoría receptológica (más aceptada en la actualidad), que indica que la administración continuada de antidepresivos produce una hiposensibilización de receptores beta postsinápticos y alfa-2 presinápticos, una hipersensibilidad de los alfa-1 presinápticos y una posible subsensibilidad de los receptores serotoninérgicos.

 

INDICACIONES

Depresiones endógenas

Presentan eficacia en el 60-70% de casos.

Depresiones neuróticas

Con peor respuesta que las depresiones endógenas.

Depresiones secundarias

La depresión asociada a patología orgánica (accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoencefálico, Parkinson, etc.), puede responder a antidepresivos heterocíclicos (3).

Crisis de angustia con agorafobia

La imipramina y la clomipramina son los más usados. La eficacia de otros heterocíclicos no está suficientemente avalada.

Trastornos obsesivos

Se ha demostrado la eficacia de la clomipramina con buena respuesta en el 60% de los pacientes.

Bulimia nerviosa

Hay estudios que demuestran la eficacia de imipramina y desipramina.

Otros

Otras indicaciones de estos fármacos son las depresiones postpsicóticas, la narcolepsia, la enuresis infantil y el tratamiento del dolor crónico.

   

USO CLINICO

 

La dosis eficaz se sitúa entre 150 y 300 mg al día de imipramina o equivalente. Existe un periodo de latencia de respuesta que varía entre dos y tres semanas, aunque no puede considerarse que ha fallado el tratamiento hasta transcurridas 6 semanas (12 semanas en el caso de los trastornos obsesivos). Se recomienda iniciar la terapia a dosis bajas para ir ascendiendo paulatinamente, con lo que mejora la tolerancia. La misma medida ha de observarse para retirar el fármaco. La vía intravenosa no ha demostrado ventajas sobre la vía oral, e implica riesgos innecesarios principalmente cardiovasculares. La eficacia de los antidepresivos es similar a dosis equivalentes.

 

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD

 

La mayoría de efectos secundarios de los tricíclicos se deben a su acción farmacológica anticolinérgica, antihistamínica y antiadrenérgica (Tabla 1). Los antidepresivos de segunda generación tienen menos efectos anticolinérgicos y cardiotóxicos, por lo que son mejor tolerados, aunque tampoco están exentos de efectos adversos, así la maprotilina puede provocar convulsiones, se han descrito discrasias sanguíneas con la mianserina, eyaculación dolorosa y efectos extrapiramidales con la amoxapina y priapismo e irritabilidad cardíaca con la trazodona.

 

Tabla 1. Efectos secundarios de los heterocíclicos

 

Anticolinérgicos: Boca seca, estreñimiento, visión borrosa, exacerbación de glaucoma de ángulo estrecho, retención urinaria, alteraciones cognitivas, taquicardia, empeoramiento de discinesias tardías.

Antihistamínicos: Sedación, caídas, alteración cognitiva, estados confusionales.

Antiadrenérgicos: Hipotensión postural, vértigo, alteraciones sexuales (impotencia, retraso en la eyaculación, priapismo asociado al uso de trazodona).

Antiserotoninérgicos: Aumento de peso, mayor apetencia por los dulces.

Otros: Arritmias cardíacas por efecto quinidin-like.

Temblor, sudoración, mioclonias, convulsiones, síndrome de secreción inadecuada de ADH.

 

La intoxicación aguda por sobredosis de tricíclicos y tetracíclicos es muy grave. El cuadro clínico comienza con efectos anticolinérgicos pasando a arritmias cardíacas, hipotensión, alteraciones neurológicas (agitación, delirium, rigidez muscular, síntomas extrapiramidales, convulsiones y coma) y depresión respiratoria. El tratamiento consiste en lavado gástrico, carbón activado y medidas de sostén. No se recomienda el uso sistemático de fisostigmina para revertir los síntomas anticolinérgicos.

 

CONTRAINDICACIONES

 

Se consideran contraindicaciones absolutas el infarto de miocardio reciente, la insuficiencia cardiorrespiratoria y el feocromocitoma. Pueden utilizarse, aunque con especial precaución en el glaucoma de ángulo estrecho, la hipertrofia prostática, hepatopatías, nefropatías, cardiopatías y trastornos del ritmo, epilepsia y primer trimestre del embarazo. No se recomienda su uso durante la lactancia.

 

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA

 

ESTRUCTURA QUIMICA

 

Los compuestos que pertenecen a este grupo y que están comercializados en nuestro país son: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina.

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

 

Farmacocinética

En general se absorben bien tras administración oral, el 90% de la dosis pasa a circulación general. El pico máximo en plasma se alcanza a las 4-8 horas. La comida no interfiere con su absorción, incluso disminuye los efectos secundarios como naúseas y diarrea; en particular sertralina se recomienda administrarla con alimentos para asegurar óptimos niveles hemáticos, pues éstos se incrementan con la alimentación. Se metabolizan en hígado. La mayor diferencia entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es su perfil farmacocinético, principalmente su vida media. El compuesto de vida media más larga es la fluoxetina (2-3 días) y su metabolito activo, la norfluoxetina (7-15 días). La desmetilsertralina es menos activa y selectiva que la sertralina, la vida media de estos compuestos es de alrededor de 66 y 25 horas respectivamente. La paroxetina y la fluvoxamina carecen de metabolitos activos. La vida media de paroxetina es de 20 a 24 horas. Fluvoxamina tiene una vida media de unas 15 horas, por lo que se recomienda fraccionar su dosis cuando se administran más de 150 mg/día.

 

Farmacodinamia

Su acción se centra en la inhibición de la recaptación de serotonina a nivel presináptico, siendo paroxetina la más potente y selectiva de los ISRS comercializados en España. Presentan escasa o nula acción anticolinérgica, antihistamínica y antiadrenérgica, por lo que presentan menos efectos secundarios y de menor severidad que los ADT.

 

INDICACIONES

 

­ Depresión mayor: la mayoría de estudios concluyen que su eficacia es similar a los ADT. Paroxetina, sertralina y fluoxetina están indicados en el tratamiento de mantenimiento del trastorno depresivo y para prevención de recurrencias.

­ Trastorno obsesivo compulsivo: se han obtenido buenos resultados con fluoxetina (60-80 mg/d), fluvoxamina (100-300 mg/d), paroxetina (20-60 mg/d) y sertralina (50-200 mg/d). No puede considerarse que ha fallado el tratamiento hasta transcurridas al menos 10 semanas, ya que la respuesta no es tan rápida como en los trastornos depresivos.

­ Crisis de angustia con o sin agorafobia: se han usado con éxito fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas que las usadas en trastornos depresivos para evitar el abandono por efectos secundarios y posteriormente aumentar a dosis habituales.

­ Otros: han sido efectivos en el tratamiento de la fobia social la fluoxetina (20-80 mg/d) y la sertralina (50-200 mg/d). En trastornos de alimentación, trastornos de personalidad, trastorno por estrés post-traumático, abuso de drogas y otras sustancias se han usado ISRS con éxito, aunque son necesarios más estudios. También se han comunicado mejorías en pacientes con distimia.

 

USO CLINICO

 

Las dosis recomendadas de los diferentes ISRS quedan reflejadas en la Tabla 2. Se recomienda iniciar con dosis bajas y aumentar la dosis progresivamente si es necesario. La retirada del fármaco debe realizarse de forma gradual.

 

Tabla 2. Dosis recomendadas de ISRS

 

Fármaco	Dosis (mg/d)
Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina	20 - 80   100 - 300   20 - 60   50 - 200

 

Tabla 3. Efectos secundarios de los ISRS

 

Sobre el SNC: cefalea, nerviosismo, insomnio, somnolencia, ansiedad, temblor, mareo.

Gastrointestinales: naúseas, vómitos, diarrea, anorexia, sequedad de boca.

Sexuales: anorgasmia, impotencia, retraso en la eyaculación (pueden mejorar con tratamiento con yohimbina o ciproheptadina). Piel: rash cutáneo. En sobredosis son más seguros que los ADT, producen un cuadro de agitación, temblor, náuseas, vómitos, taquicardia y convulsiones.

 

CONTRAINDICACIONES

Debe evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia. Pueden usarse en pacientes con enfermedades hepáticas e insuficiencia renal, en estos casos se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas.

 

INTERACCIONES

No deben administrarse junto a IMAO u otros fármacos que potencien la transmisión serotoninérgica por la posibilidad de inducir síndrome serotoninérgico, cuya clínica consiste en mioclonias severas, hiperpirexia, sudoración, convulsiones y coma. Se ha comunicado la misma interacción con el triptófano. Deben usarse con precaución en pacientes que sigan tratamiento con anticoagulantes.

 

IMAOS

 

CLASIFICACION Y ESTRUCTURA QUIMICA

 

Los antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), pueden clasificarse según su especificidad de acción en selectivos y no selectivos.

 

IMAO no selectivos

Los no selectivos son aquellos que actúan sobre la MAO-A y la MAO-B. A su vez pueden dividirse en reversibles e irreversibles, los últimos destruyen la MAO, que require de 7 a 14 días para resintetizarse después de retirar el fármaco. Los IMAO no selectivos irreversibles se subdividen, desde el punto de vista bioquímico, en : ­ Hidracínicos: En este grupo se encuentran la fenelzina, iproniazida, nialamida e isocarboxiazida.

­ No hidracínicos: surgieron al intentar hallar un compuesto con propiedades similares a las anfetaminas que inhibiese la MAO. La tranilcipromina es el más conocido.

 

IMAO selectivos

Existen, al menos, cuatro formas de MAO, si bien se han desarrollado IMAO selectivos sólo para la dos principales, la A y la B. La MAO-A es fundamentalmente extracerebral y tiene como sustratos preferentes la serotonina y la noradrenalina. La MAO-B se localiza en el cerebro, principalmente a nivel del tálamo, núcleo estriado y troncoencéfalo, y sus sustratos son la feniletilamina y la benzilamina. Ambas se encargan de la degradación de tiramina y dopamina. La MAO-A se cree responsable del "cheese effect" así como de la acción antidepresiva. Son IMAO-A selectivos irreversibles la clorgilina y la harmalina y reversibles el pirlindol, toloxatona, cimoxatona, moclobemide y brofaromina. Entre los IMAO-B selectivos e irreversibles se encuentran el deprenil y la pargilina. Los IMAO-B selectivos parecen tener su aplicación en el tratamiento del Parkinson, pero no tienen efecto antidepresivo.

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

 

Farmacocinetica

Los IMAO son bien absorbidos por vía oral, no se administran por vía parenteral. Su biodisponibilidad alcanza el 90%, aunque disminuye en presencia de alimentos y antiácidos. El pico máximo tras dosis única se alcanza en 1-2 horas tras su administración. Se unen a proteínas plasmáticas en un 50%. El volumen de distribución es variable entre los distintos fármacos. Atraviesan con facilidad la BHE y aparecen en leche materna. La metabolización es diferente para cada compuesto, pero en general, los derivados hidracínicos sufren un proceso de hidrólisis tras el cual son acetilados por la acetiltransferasa hepática. La acetilación está determinada genéticamente, pero se discute su importancia en relación a la respuesta terapéutica.

 

Farmacodinamia

La acción de estos fármacos se produce por inhibición de la MAO a nivel mitocondrial, lo cual provoca un aumento de neurotransmisores en el espacio sináptico. Mientras los efectos bioquímicos ocurren a los pocos días de iniciado el tratamiento, el efecto terapéutico se demora entre 10 y 14 días, coincidiendo con la hiposensibilización de receptores beta postsinápticos y alfa-2 post y presinápticos.

El máximo efecto antidepresivo requiere una inhibición mayor o igual al 80% de la MAO plaquetaria, que se usa como marcador de la actividad de la MAO cerebral.

 

INDICACIONES

 

­ Depresión atípica. ­ Disforia histeroide de Kein. ­ Crisis de angustia y agorafobia. ­ Fobias sociales. ­ Síndrome de despersonalización ansioso-fóbica. ­ Depresiones neuróticas. ­ Depresiones melancólicas y trastorno obsesivo-compulsivo como fármacos de segunda elección, en caso de no respuesta a los heterocíclicos. ­ Bulimia nerviosa. ­ Otros con menos evidencia científica: trastorno límite de la personalidad, narcolepsia, dolor crónico, cicladores rápidos, migrañas, enfermedad de Parkinson (los IMAO-b selectivos), trastorno por déficit de atención.

 

Tabla 4. Indices predictores de respuesta a los IMAO

 

Nosológicos.

Depresiones neuróticas Depresiones endógenas sin respuesta a ADT Neurosis de ansiedad crónica Estados ansioso-fóbicos Fobias sociales Síndrome de despersonalización neurótica de Roth Estados obsesivos Disforia histeroide Psicastenia Bulimia  

Psicopatológicos.

Reactividad del humor al contexto ambiental Pérdida del placer anticipatorio con conservación del consumatorio

Irritabilidad. Ansiedad Empeoramiento por las tardes Crisis de angustia Agorafobia Despersonalización neurótica Hipocondría Pensamientos obsesivos

Somáticos.

Ansiedad somática Insomnio inicial Astenia Letargia. Hipersomnia Hiperfagia. Aumento de peso Temblor

Personalidad. Relaciones interpersonales.

Autocompasión Reproches y extrapunición de la culpa Amenazas de suicidio Sensibilidad al rechazo Búsqueda de reconocimiento Rasgos de personalidad histérica y obsesiva

Evolutivos. Terapéuticos. Pérdida de seres queridos (antes de la reagudización) Respuesta negativa a la TEC

Uso de estimulantes (incluido café) Respuesta disfórica a los ADT Uso de alcohol o sedantes.

 

El manejo clínico es similar a los heterocíclicos, con un periodo de latencia de entre 1 y 3 semanas desde el inicio del tratamiento que debe mantenerse 6-8 semanas antes de considerar que ha fracasado. Siempre se administran por vía oral. Se recomienda comenzar con dosis de 15 mg/día de fenelzina o equivalente hasta alcanzar 45 mg/día en la primera semana, posteriormente puede aumentarse hasta alcanzar los 60- 90 mg/día. Debe evitarse la administración nocturna por la probabilidad de provocar insomnio. Si el paciente ha recibido tratamiento con heterocíclicos debe existir un periodo de 15 días libre de medicación (5-6 semanas para la fluoxetina). Asímismo, la dieta debe mantenerse durante 15 días tras la retirada de los IMAO.

 

Debe evitarse su uso en menores de 12 años. En ancianos se aconseja utilizar dosis menores. No se recomiendan durante el embarazo y pasan a leche materna. Para el moclobemide no se ha demostrado riesgo fetal en animales de experimentación y se calcula que menos del 0.06% de la dosis pasa a leche materna.

 

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD

 

En general se toleran mejor que los tricíclicos por su escasa acción anticolinérgica y por carecer practicamente de efectos cardiotóxicos. El efecto secundario más frecuente es la hipotensión ortostática, que aparece con mayor frecuencia en ancianos y se cree debida a acumulación gradual de aminas biógenas en los terminales de los nervios simpáticos, funcionando como falsos neurotransmisores. No suele desarrollarse tolerancia y en ocasiones requiere la retirada del fármaco. Para su tratamiento puede usarse Fluocortisona (0.1-0.2 mg/día).  

El efecto adverso más grave es la aparición de crisis hipertensivas por interacción con fármacos o alimentos. Secundario a interacciones farmacológicas también pueden existir crisis hipertérmicas. Otros efectos secundarios al tratamiento con IMAOS quedan reflejados en la Tabla 5.

 

Tras intoxicación aguda por sobredosis aparece un periodo libre de síntomas de 1-6 horas, posteriormente se observa un cuadro de somnolencia o agitación, taquicardia, taquipnea, hipertermia, alteraciones de la tensión arterial (hiper o hipotensión), hiperreflexia, midriasis, movimientos involuntarios faciales, delirium con alucinaciones y fallo cardíaco. Con los nuevos IMAO reversibles no se han descrito cuadros tan graves. El tratamiento debe realizarse en régimen hospitalario y consiste en lavado gástrico, acidificación de la orina y administración de fentolamina o clorpromazina si existe hipertensión arterial.

 

Tabla 5. Efectos adversos de los IMAOS

 

Sobre el Sistema Nervioso.

Excitabilidad. Agitación. Vértigo. Disartria. Psicosis tóxica (en ancianos o patología orgánica cerebral).

Hipertonía muscular. Hiperreflexia. Temblores. Mioclonias. Neuropatías periféricas (mejoran con la administracion de vit B6).

Sobre el SN vegetativo.

Aumento de apetito. Aumento de peso. Disminución de la libido. Impotencia. Hipotensión ortostática. Crisis hipertensivas (por transgresiones dietéticas o farmacológicas).

Sobre el sistema digestivo.

Hepatotoxicidad (más evidente en acetiladores lentos). Irritación gástrica.

Otros.

Crisis hipertérmicas (por interacción medicamentosa). Alteraciones hematológicas. Reacciones cutáneas. Edemas maleolares.

 

CONTRAINDICACIONES

Las contraindicaciones absolutas de los IMAO son las hepatopatías, las nefropatías y el feocromocitoma. Como contraindicaciones relativas aparecen la hipertensión arterial, la epilepsia y la enfermedad de Parkinson.

INTERACCIONES

Cualquier fármaco con efecto simpaticomimético directo o indirecto (Tabla 6), así como alimentos ricos en tiramina ("reacción queso") (Tabla 7), interaccionan con los IMAO y pueden provocar crisis hipertensivas graves. El mejor tratamiento es su profilaxis. Cuando se presentan, el tratamiento de elección es la Fentolamina (5 mg ev) y como alternativa la clorpromazina (50-100 mg). El moclobemide presenta menos interacciones farmacológicas y no precisa restricciones dietéticas. Clásicamente la asociación a tricíclicos se contraindicaba por su potencial peligro. En la actualidad puede usarse sólo en caso de depresiones resistentes y con especial precaución. Deben iniciarse los dos fármacos simultáneamente, a dosis moderadas y evitar la asociación con imipramina y clomipramina.

 

Tabla 6. Interacciones farmacológicas de los IMAO

 

Absolutas.

Anestésicos (pueden utilizarse lidocaína y procaína). Antiasmáticos. Antihipertensivos: alfa-metil-dopa,guanetidina, reserpina y pargilina. L-Dopa. L-Triptófano. Narcóticos. Dextrometorfano.

Simpaticomiméticos. ISRS y Clomipramina.

Relativas.

Antihistamínicos. Hidralacina. Propanolol. Heterocíclicos.

 

TABLA 7. Interaciones dietEticas de los IMAO

 

Bebidas alcohólicas (en especial cerveza y vino tinto). Habas. Quesos fermentados. Hígado. Conservas (especialmente escabeches, ahumados y adobos). Arenques y caviar. Paté de hígado y foi-gras. Embutidos fermentados. Plátanos. Chocolate. Concentrados de carne. Yogurt Café, té. Carne de caza. Frutos secos.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA Y NORADRENALINA

La venlafaxina es el único antidepresivo comercializado de este grupo.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética

Se absorbe bien por vía oral. Se metaboliza en hígado y se elimina por orina en forma de metabolitos activos e inactivos. Su principal metabolito activo es la O-desmetilvenlafaxina, la vida media de la venlafaxina y su metabolito es alrededor de 5 y 11 horas respectivamente. Su fijación a proteinas plasmáticas es menor al 35%.

Farmacodinámia

Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, con escasa o nula actividad por receptores muscarínicos, histaminérgicos o alfa-adrenérgicos.

INDICACIONES

Tiene una eficacia similar a otros antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión, también parece indicado en la prevención de recaídas y recurrencias. Parece tener una mayor rapidez en la aparición del efecto terapeútico.

USO CLINICO

El rango de dosis recomendada se sitúa entre 75 y 375 mg/d repartidos en dos o tres tomas. Se recomienda comenzar con dosis bajas y aumentarlas de forma progresiva en función de la respuesta clínica. La retirada del fármaco también ha de ser paulatina. Precisa ajustar dosis en insuficiencia hepática y renal, no así en ancianos.

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD

Los principales efectos adversos son: náuseas, somnolencia, vértigo, sequedad de boca, sudoración, estreñimiento, anorexia, astenia, insomnio, nerviosismo y disfunción sexual. A dosis altas (300-375 mg/d) se han descrito aumentos de tensión arterial, por lo que se recomienda monitorización de la tensión arterial en estos casos.

INTERACCIONES

Interaccionan con IMAO, es preciso periodo de lavado para pasar de un tratamiento al otro.

 

 

LITIO

 

El litio es un catión monovalente de utilización empírica en medicina desde hace más de un siglo, cuyos efectos eutimizantes sobre el trastorno bipolar no se constataron fehacientemente hasta 1949. Desde entonces numerosos trabajos han confirmado su eficacia en el Trastorno Bipolar y otros trastornos afines.

 

MECANISMO DE ACCION

 

Permanece todavía desconocido. Se postula que depleccionaría el inositol citoplasmático, de forma que se vería afectada la biosíntesis de segundos mensajeros y con ellos la neurotransmisión.

  

FARMACOCINETICA

Absorción. Oral generalmente buena.

Distribución. No se fija a proteínas, de forma que se difunde a través del agua corporal tanto intra como extracelularmente, alcanzando un volumen de distribución aparente del 50-90% del peso corporal. Se encuentran concentraciones similares a las plasmáticas en pulmones, riñones, músculos y corazón, y algo mayores en huesos, tiroides y sustancia blanca cerebral.

Eliminación. Fundamentalmente renal (aclaramiento de 10-40 ml/min). Cerca del 50% de la dosis administrada se elimina en las primeras 24 horas, y otro 40% en las 24 siguientes. Pueden hallarse pequeñas cantidades en heces, saliva y sudor. Cruza todas las barreras (lentamente la hematoencefálica) y se excreta en leche materna. Su vida media de eliminación tras dosis únicas ronda las 24 horas (12-41 h), si bien puede alargarse hasta más del doble con el uso continuado, y alrededor de un 50% en ancianos. También se alarga súbitamente en el puerperio, mientras que disminuye durante el embarazo.

Niveles plasmáticos. El litio se distribuye según un modelo bicompartimental. Así, en las curvas semilogarítmicas concentración-tiempo se distinguen dos fases. 1) Fase de ascenso y descenso rápido (pico plasmático a las 1-2 h; duración total de unas 8-10 h) dependiente de los procesos de absorción y distribución en el llamado primer compartimento (sangre ­excepto eritrocitos­, órganos y tejidos bien perfundidos, y riñones); y 2) Fase de descenso lineal menos acusado: dependiente de la salida del litio del segundo compartimento (lo cual desacelera la caída de los niveles), y que es la responsable de la vida media biológica. Este segundo compartimento se piensa que está compuesto por los eritrocitos y por órganos y tejidos peor perfundidos, como los huesos y la sustancia blanca cerebral. Dado que la correlación entre respuesta/toxicidad y concentración plasmática depende de esta última fase, resulta primordial retrasar la toma de muestras para determinación de litemias hasta que hayan transcurrido 12 horas ± 60 minutos tras la última dosis (hasta que nos encontremos, de hecho, en esta segunda fase). El litio alcanza concentraciones plasmáticas estables tras 5 vidas medias, lo cual supone aproximadamente una semana.

 

Tabla 1. INDICACIONES DEL LITIO

   

(A) EN PSIQUIATRIA
TRASTORNO PSIQUIATRICO	EFECTIVIDAD	NIVELES   (mEq/L)
Episodio Maniaco Trastorno Bipolar     Trastorno Depresivo Trastorno Esquizoafectivo Ciclotimia Esquizofrenia   Trastorno del control impulsos, y de la violencia episódica Trastorno de la personalidad emocionalmente inestable/bordeline Síndrome premenstrual Trastornos del comportamiento alimentario	Tratamiento de elección Tratamiento de elección profiláctico (80%)   Tratamiento fases depresivas (80%) Coadyuvante (potenciador) de ATD previos Más efectivo cuanto más bipolares sean   Independiente del estado afectivo (20-50%)     Ocasional   Esporádica	1.2-1.5 0.6-1.0 (0.8-1.0) > 1.2 > 1.2 ?   ?     ?   ?

 

 

(B) EN EL RESTO DE MEDICINA
Tirotoxicosis     Carcinomas tiroideos bien diferenciados y sus metástasis Alteraciones en la tolerancia a hidratos de carbono Inmunodepresión	En caso de contraindicación o ineficacia de las tionamidas       ?   ?

 

 

EPISODIO MANIACO

 

El litio, a dosis de 800-1600 mg/día (buscando niveles estables de 1.2 a 1.5 mEq/L, es decir, rozando la zona tóxica) posee efectividad antimaníaca (en aproximadamente el 80% de los casos) y constituye el tratamiento de elección de la manía, ya que disminuye su exaltación en forma progresiva y real (sin que el paciente se sienta "frenado" como en el caso de los neurolépticos). Dado que la efectividad antimaníaca de las sales de litio no aparece hasta pasados 4-15 días de su instauración, durante este plazo suelen utilizarse otros fármacos como benzodiacepinas o neurolépticos. Puede darse una pobre respuesta en casos de episodios maníacos mixtos y disfóricos (que pueden representar hasta el 40% de los pacientes), de cicladores rápidos (más de 4 episodios al año) y en los que coexisten trastornos por consumo de sustancias.

 

Una vez conseguida la eutimia, la probabilidad de recaída durante los siguientes 6 meses es cinco veces la existente durante los tres años posteriores. Por esta razón se aconseja mantener el tratamiento durante medio año con dosis equivalentes a las de profilaxis. En el momento de suspender el tratamiento, se debe considerar que el riesgo de descompensación tras la supresión brusca, puede superar incluso el que vendría dado por la propia evolución natural de la enfermedad, por lo que ésta debe realizarse lentamente.

 

TRASTORNO BIPOLAR

 

El litio empleado con carácter profiláctico (niveles entre 0.6 y 0.9 mEq/L) disminuye marcadamente la frecuencia, gravedad y duración de los episodios depresivos y maníacos; es igual de efectivo en hombres que en mujeres y en jóvenes que en ancianos; previene tanto las fases maníacas como las depresivas; y es equipotente en pacientes bipolares o unipolares recurrentes. Pese a que en general se indica litio profiláctico cuando han aparecido dos o más episodios bipolares a lo largo de 2 años, o bien más de tres episodios bipolares a lo largo de la vida , la selección de los pacientes que necesitan este tratamiento sigue siendo uno de los caballos de batalla de la psiquiatría, y supone sopesar el riesgo de recaídas, las repercusiones de éstas en la integración social, familiar y laboral del enfermo, y la efectividad que a priori se le puede suponer al fármaco eutimizante. Por ello se han propuesto numerosos predictores a largo plazo tanto clínicos como biológicos.

 

Parece existir acuerdo en que el mejor predictor positivo es el antecedente de buena respuesta previa al litio, mientras que probablemente son predictores negativos: 1) la ciclación rápida, 2) la manía mixta, 3) los síntomas somáticos, 4) el trastorno esquizoafectivo, 5) el abuso de alcohol y otros tóxicos y 6) la ausencia de una historia familiar de trastorno bipolar tipo I. 7) En la actualidad se aconseja considerar seriamente el tratamiento profiláctico en otras circunstancias que se enumeran en la Tabla 2.

 

Tabla 2. PROPUESTAS PARA INICIAR PROFILAXIS CON LITIO TRAS EL PRIMER EPISODIO BIPOLAR

 

Pacientes adolescentes o menores de 29 años

Historia familiar de Trastorno Bipolar tipo I

Red de apoyo deficiente

Ausencia de factores precipitantes

Primer episodio grave, de inicio súbito o en forma de manía

Alto riesgo de suicidio

Sexo masculino

 

Respecto a las fases depresivas insertas en el trastorno bipolar (siempre descartar hipotiroidismo inducido por litio o abuso de sustancias), se ha indicado que hasta un 80% podrían responder al tratamiento exclusivamente con litio (con niveles superiores a 1.2 mEq/L), sin necesidad de utilizar antidepresivos (ATD) que puedan inducir una nueva fase maníaca farmacógena.

 

TRASTORNO DEPRESIVO

 

La adición de litio (900-1200 mg/día; niveles de 0.6-0.8 mEq/L) a un tratamiento previo con ATD convierte en respondedores a muchos pacientes previamente no-respondedores (hasta un 50% de los casos). Al parecer se necesita un tratamiento previo con ATD para conseguir esta potenciación, de forma que la instauración simultánea de ambos fármacos no es tan efectiva como el abordaje en dos pasos. Estas y otras posibles indicaciones del litio quedan reflejadas en la Tabla 2.

 

Tabla 3. ABC DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS DEL LITIO

 

SINTOMA	COMENTARIO	MANEJO
Acné	Puede aparecer con otras erupciones, en áreas inusuales como las proximales de MM.SS. e II.; incluso ulceraciones pretibiales	Peróxido de benzoilo 5-10% en solución tópica; eritromicina (1.5-2%) en solución tópica; Isotretinoína (control dematológico)
Alopecia	Hasta en un 6% de los casos, tras varias semanas de tratamiento	Suele solucionarse per se
Anorexia	Inespecífico	Valorar intoxicación inminente
Arritmias cardíacas	(1) Inversión o aplanamiento Onda T (2) Disfunción del nodo sinusal, arritmias	(1) Seguimiento (2) Suspensión y valoración por cardiólogo ventriculares
Astenia	Inespecífico	Valorar intoxicación inminente
ATAXIA	Generalmente cerebelosa (1) Intoxicación manifiesta (2) Secuela permanente	1) Suspender e hidratar. Evaluación exhaustiva (2) Sin tratamiento
Aumento de peso	Frecuente (media de 4 kg) durante los primeros 6-12 meses; luego suele estabilizarse	Dieta y ejercicio físico. Bebidas bajas en calorías frente a la sed
Cefalea	Inespecífico. Frecuente al inicio	Sintomático
Convulsiones	Intoxicación. Ocasionalmente dentro de niveles terapéuticos	Protocolo de intoxicación
Debilidad muscular	También descrita como flacidez de los miembros	Valorar intoxicación inminente
Delirium	Intoxicación	Protocolo de intoxicación
Diarrea	Frecuente (6%), sobre todo si > 0.8 mEq/L, generalmente como heces pastosas	Pueden utilizarse antidiarréicos clásicos. Si persiste cabe cambiar de preparado o disminuir la dosis Puede ser un signo de intoxicación inminente
Dificultades de concentración	Signo de alarma	Valorar intoxicación inminente
DISARTRIA	Considerar (1) Intoxicación manifiesta (2) Secuela permanente	(1) Suspender e hidratar. Evaluación exhaustiva (2) Sin tratamiento
Disfunción eréctil	Descripciones aisladas	Valorar otras causas
Disgeusia	Sabor metálico; alteración del gusto al apio y la mantequilla	Observar
Dispepsia	Inespecíico.Frecuente al inicio	Aumentar la frrecuencia de las dosis; administrar tras las comidas
Dolor abdominal	Posible intoxicación	Valorar intoxicación inminente
Edema	Relativamente frecuente y en parte responsable del aumento de peso	Pueden usarse diuréticos ahorradores de potasio. Sies grave valorar niveles. Se resuelve con la suspensión de litio.
Estreñimiento	Inespecífico. Infrecuente	Hábitos higiénicos. Tratamiento sintomático
Hiperglucemia	No existe constancia de que el litio sea capaz de inducirla, aunque sí parece modificar el metabolismo hidrocarbono	En diabéticos conocidos vigilar más de cerca las glucemias
Hipermagnesemia	Descripciones ocasionales al inicio del tratamiento	Observar
Hiperparatiroidismo	No existe constancia de que el litio seacapaz de inducirlo, aunque sí parece influir en el metabolismo del Calcio/PTH	En hiperparatiroidismo conocidos aumentar la vigilancia
Hiperreflexia	Intoxicación; en el contexto de hipertonía, fasciculaciones, mioclonus y calambres	Protocolo de intoxicación
Hipertiroidismo	Anecdótico
Hipotensión	Intoxicación	Valorar en el contexto general, y si procede aplicar protocolo de intoxicación
Hipotiroidismo	Presente en 7-9% de los pacientes. También Gota (5%) y Exoftalmos benigno reversible. La tiroiditis atrófica autoinmune es un predisponente. El 50% de los casos presenta respuesta alteradas a la TRH	Ante cualquier hallazgo alterado debe consultarse al endocrinólogo. Si existe clínica hipotiroidea suele instaurarse tratamiento con L-T, (0.05 mg/día). Valoraciones tiroideas cada 6-12 meses
Infertilidad	Descripción in vitro, no confirmada en la clínica	Observar
Insuficiencia cardíaca	Muy rara. Descripciones anecdóticas de miocarditis	Suspender litio
Insuficiencia renal	Muy rara fuera de las intoxicaciones graves	Valoración por nefrólogo. Ajustar dosis según aclaramiento renal
Inversión de la onta T	También aplanamiento. El efecto cardíaco másfrecuente. Benigno	Observar
Leucocitosis	Benigno. Se ha pretendido aprovechar en tratamientos combinados con carbamacepina	Observar
Lupus eritematoso	No existe constancia (no se encuentran Ac anti-ADN; aunque sí Ac antinucleares)	Valoración por reumatólogo Observar
Mialgias, miopatías	(1) Lo más frecuente es debilidad o calambres (2) Excepcionalmente agravamiento de Miastenia gravis o miopatías proximales	(1) Generalmente autolimitadas (2) Valoración por reumatólogo
Mutismo akinético (Coma vigil)	Intoxicación manifiesta. El paciente permanece despierto con los ojos abiertos, pero con inexpresividad facial e imposibilidad de moverse o hablar	Protocolo de intoxicación
Náuseas, Vómitos	(1) Inespecífico (2) Sobredosificación	(1) Ver dispepsia (2) Valorar intoxicación
Nistagmus	Niveles tóxicos	Valorar litemia
Parkinsonismo	(1) Intoxicación manifiesta (2) Secuela no dosis-dependiente (puede aparecer dentro de niveles terapéuticos)	(1) Protocolo de intoxicación (2) Tratamiento sintomático
Polidipsia/poliuria	Por antagonista de la ADH (Diabetes insípida). Presente en 25-35% de los pacientes (volumen urinario > 3 L/día) Cuanto más altos se mantienen los niveles plasmáticos mayor poliuria existe	Valoración por nefrólogo.Hidratación correcta Minimizar las dosis. Administración única nocturnaSi se opta por diuréticos (ahorradores de potasio) noadministrarlos hasta 5 días después de haberreducido la litemia a la mitad
Psoriasis	El litio puede desencadenar un pimer brote de psoriasis, típicamente cuando se está consiguiendo la resolución del cuadro maníaco. Son frecuentes las las formas severas	Consultar con el dermatólogo. El tratamiento antipsoriásico convencional suele ser inefectivo; puede probarse el etretinato. Generalmente reversible con la suspensión del litio
Somnolencia-letargia	(1) Signo de alarma (2) Inespecífico	(1) Determinar niveles (2) Vigilar. Autolimitadas
Temblor fino	Frecuente (15% casos) y con frecuencia transitorio	Si resulta invalidante puede administrarse propranolol (20-40 mg/día; o incluso 10-20 mg 30 minutos ante de una reunión social, p. ej.). También se recomiendan benzodiadepinas, o la reducción de la dosis
TEMBLOR GROSERO	Signo de alarma. De características tanto cerebelosas como parkinsonianas. Suele asociar espasmos faciales, hiperreflexia y calambres o espasmos musculares	Suspender, hidratar y determinar niveles
Vértigo	(1) Intoxicación inminente (2) Inespecífico	(1) Valorar dentro del contexto general (2) Vigilar. Autolimitados
Visión borrosa	(1) Si asocia fotofobia sospechar intoxicación manifiesta (niveles > 2 mEq/L) (2) Ocasionalmente se ha descrito disminución de la agudeza visual	(1) Protocolo de intoxicación     (2) Valoración por oftalmólogo

 

 

Con letra cursiva se enumeran los síntomas y signos presentes en casos de intoxicación, además aparecen en negrita aquellos de aparición más temprana, y en NEGRITA Y MAYUSCULA los tres considerados de mayor valor de alarma. La intoxicación es poco frecuente, aunque puede conducir a la muerte o a daños permanentes. Puede acontecer en el contexto de variadas situaciones de riesgo que se enumeran en la Tabla 4.

 

Tabla 4. RECOMENDACIONES PARA LOS PACIENTES EN TRATAMIENTO CON LITIO

 

1. Tome la medicación tal y como se le indica.

2. NO "compense" una dosis "olvidada" con otra "doble".

3. Evite las dietas bajas en sodio (con poca sal).

4. Evite antiácidos como el bicarbonato sódico y las sales de frutas.

5. Evite antiinflamatorios o analgésicos distintos de la aspirina, el paracetamol (Termalgin, Gelocatil) o el sulindaco (Sulindal).

7. Ante cualquier duda Y EN CUALQUIERA de las siguientes situaciones CONSULTE CON SU MEDICO.

Fiebre prolongada Vómitos intensos Diarrea intensa Adelgazamiento rápido Inconsciencia prolongada Anestesia y cirugía mayor Embarazo y parto.

 

Los signos y síntomas de la intoxicación por litio están básicamente relacionados con los niveles plasmáticos alcanzados (ver Tabla 5). El tratamiento de la intoxicación requiere la suspensión del litio y el mantenimiento de un estado hidroelectrolítico correcto. El valor de la diuresis forzada está en discusión. En los casos más graves se requiere hemodiálisis. El resto de medidas está dirigido a la modificación sintomática (diacepán i.v. si convulsiones, etc.) según los casos. Dado los lentos procesos de distribucióón del litio entre el primer y segundo compartimentos, conviene reevaluar la clínica y litemia del paciente cada 12 horas durante tanto tiempo como sea necesario hasta la desaparición completa de la clínica de la intoxicación (Ver tabla 5).

 

Tabla 5. INTOXICACION POR LITIO

 

LEVE A MODERADA	MODERADA A GRAVE	GRAVE
INICIAL<: 1,6-2 POST 12 H: 1,6-2,5 Vómitos Dolor abdominal Boca seca Ataxia Vértigos Habla incorrecta Nistagmus Letargia o excitación Debilidad muscular	2,0-2,5 2,5-3,5 Anorexia Náuseas y vómitos persistentes Visión borrosa Fasciculaciones Mioclonias ROT exaltados Movimientos Coreotetoides Convulsiones Delirium Síncope Cambios EEG Estupor Coma Trastornos conducción y arritmias cardíacas Hipotensión arterial	> 2,5 mEq/L > 3,5 mEq/L Convulsiones generalizadas Oliguria Fallo renal Muerte

 

 

INTERACCIONES

 

La mayoría de las interacciones de relevancia clínica son consecuencia de la interferencia del fármaco en la eliminación renal del litio, donde compite con numerosos iones. De forma práctica proponemos la máxima "cuanto más sodio (demos), menos litio (tendremos) y viceversa".

 

DE MAXIMA RELEVANCIA CLINICA

 

· Bicarbonato sódico: Aumenta la excreción renal de litio.

· Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): En general tienden a disminuir el aclaramiento del litio. Pueden utilizarse: (a) para tratamientos prolongados: sulindaco; (b) de forma esporádica: asp. o paracetamol. Se desaconsejan formalmente: diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, fenilbutazona y piroxicam.

 

· Diuréticos tiacídicos: Con frecuencia conducen a un aumento en las concentraciones plasmáticas de litio. La clínica suele aparecer al cabo de 3 a 5 días de la instauración del tratamiento diurético, dependiendo de las litemias previas y del grado de restricción sódica existente. Si han de usarse se recomienda una reducción de la dosis de litio de un 30 a un 50% y dos determinaciones semanales de litemia hasta que se alcance el equilibrio.

 

DE RELEVANCIA CLINICA SIGNIFICATIVA

 

· Antidepresivos: Se ha descrito neurotoxicidad por el uso combinado de fluoxetina y litio, con elevación de los niveles de litemia a valores tóxicos.

 · Antihipertensivos: algunos casos de toxicidad por litio en tratamientos con enalapril. También con metil-dopa. carbamazepina: Comunicaciones ocasionales de neurotoxicidad.

 · Diuréticos del asa (furosemida, bumetanida y ácido etacrínico): Parece menos probable el aumento de la litemia que con las tiacidas. La combinación litio-neurolépticos es una práctica habitual y admitida universalmente por sus efectos beneficiosos. La literatura, sin embargo, recoge esporádicamente controversias sobre su posible neurotoxicidad. Existen comunicaciones, generalmente ocasionales de interacción del litio con antagonistas del calcio (verapamil, diltiazem), antimicrobianos (metronidazol, espectinomicina), diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona), estimulantes centrales (mazindol), quimioterápicos (cisplatino), xantinas (teofilina), etc.

   

CONTRAINDICACIONES

Es necesario consultar con el especialista correspondiente en presencia de cualquiera de las situaciones que se enumeran. Contraindicaciones absolutas. Nefropatía grave, Deshidra-tación, deplección de sodio, enfermedad de Addison. Usar solo si es imprescindible. Enfermedad del seno sinusal, período post-IAM, embarazo, parto, lactancia, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, colitis ulcerosa, psoriasis. Usar con mucha precaución. Insuficiencia renal, edad avanzada, síndromes orgánicos cerebrales, uso de diuréticos, cualquier otra alteración cardiovascular o renal, colon irritable, epilepsia, enfermedad de Parkinson.

 

UTILIZACION EN SITUACIONES ESPECIALES

Embarazo

El litio es potencialmente teratógeno, en especial respecto al sistema cardiovascular (anomalía de Ebstein), por lo que se aconseja suspenderlo tan pronto como sea posible y reinstaurarlo, si es necesario, tras el primer trimestre, o mejor, tras la primera mitad de la gestación. Si es imposible suspenderlo debe considerarse que durante la segunda mitad de la gestación el aclaramiento plasmático aumenta progresivamente en un 30 a un 50%, por lo que se necesitan mayores dosis para alcanzar niveles equivalentes así como monitorizaciones frecuentes de litemia (al menos una vez al mes durante la primera mitad y más frecuentemente cuanto más cerca está la fecha del parto). Debe intentar mantenerse los niveles más bajos posibles con pautas de tres, cuatro o incluso cinco tomas diarias para evitar fluctuaciones. Tras el parto, el aclaramiento cae abruptamente, por lo que durante la última semana de gestación se recomienda reducir la dosis total de litio en un 50% (o a los valores pre-gestación), suspenderlo una vez comienza el parto y no reinstaurarlo hasta alcanzada una situación estable en el post-parto.

Lactancia

El litio se excreta en leche materna y en general está contraindicado su uso durante la lactancia, fundamentalmente por el riesgo de afectación de los sistemas renal y neurológico, todavía inmaduros en el lactante. En los casos en que su administración resulte imprescindible, se recomienda que el amamantamiento se produzca inmediatamente antes de la toma de la siguiente dosis de litio.

Ancianos

En los ancianos, aparte de la existencia de mayor morbilidad respecto a otras enfermedades, la función renal es menos eficaz que en los adultos, por lo que es posible conseguir niveles terapéuticos (y también tóxicos) con dosis diarias inferiores a las habituales. Además, la sensibilidad del SNC al litio parece ser también mayor, de forma que pueden conseguirse efectos terapéuticos con litemias entre 0.4 y 0.6 mEq/L.

Cirugía y anestesia

Se deben determinar litemias diarias (niveles < 0.9 mEq/L) pre y post-operatorias, el litio debe suspenderse el día previo a toda cirugía mayor y reinstaurarse tras la intervención quirúrgica en el momento en que la función renal y el balance hidroelectrolítico se restablezcan (21). No hay evidencias concluyentes de interacción entre el litio y los agentes antestésicos, aunque el litio puede prolongar la acción de agentes bloqueantes neuromusculares.

 

EVALUACION PREVIA A LA PRESCRIPCION DE LITIO

 

Previamente a la prescripción del litio se debería practicar un examen físico y solicitar pruebas de laboratorio rutinarias. Este balance previo comprende como mínimo una exploración neurológica (que asegure la ausencia de elementos extrapiramidales o de temblor esencial), los valores de T.A. y peso corporal, ECG, un recuento hematológico completo, electrólitos séricos, glucemia, colesterolemia, transaminasas, hormonas tiroideas (T4l, TSH) y creatinina sérica (o aclaramiento de creatinina si hay sospechas de disfunción renal).

 

DOSIFICACION (Tabla 6)

 

1. Utilice la menor dosis afectiva: 200 a 400 mg, 2 ó 3 veces al día, dependiendo de la edad y masa corporal.

2. Los niveles de Litio deberían medirse siempre teniendo en cuenta el intervalo tras la última dosis, preferiblemente 12 ± 1 hora después.

3. Durante el primer mes de tratamiento con litio deberían obtenerse litemias (de calidad fiable) de forma semanal. El siguiente mes (o los dos siguientes) de forma quincenal, y gradualmente extender el período.

4. Una vez que las litemias se han mantenido estables durante 4 a 6 meses, la frecuencia puede disminuirse a medidas de niveles cada 6, o incluso cada 8 meses. Habitualmente, sin embargo, suelen practicarse cada 3 ó 4 meses, a lo largo de todo el tratamiento.

5. En cualquier caso los ajustes siempre deben realizarse de acuerdo con la última litemia, recordando que no se consiguen niveles estables hasta pasada una semana de la última modificación.

6. Los aumentos de litemia en presencia de dosis estables a intervalos de administración constantes, pueden ser signos tempranos de cambios en la función renal inducidos por el litio, que requieren evaluación médica y determinación del aclaramiento de creatinina.

7. Si se utilizan diuréticos deben determinarse semanalmente los electrólitos, en especial el potasio; posteriormente puede disminuir la frecuencia de analíticas.

8. En episodios maniacos moderados a graves valore utilizar conjuntamente fármacos antipsicóticos o benzodiacepinas hasta que ceda la hiperactividad.

9. En los pacientes agudos hospitalizados realice litemias dos veces por semana, y más frecuentemente si hay problemas médicos concurrentes.

 

INFORMACION AL PACIENTE

 

Es un aspecto generalmente poco cuidado. En primer lugar recordar que, aunque quizás el tratamiento profiláctico se mantendrá de forma indefinida, es importante evitar el "golpe psicológico" de indicar al paciente que llevará tratamiento "de por vida", y relegar esta decisión al futuro, a la luz de la experiencia obtenida. En segundo lugar se debería procurar a los pacientes un entrenamiento adecuado para reconocer la aparición de los síntomas prodrómicos de toxicidad y proporcionar consejos concretos de actuación (Tabla 4). Este entrenamiento, incluído como parte de un programa educacional, no sólo contribuye a evitar y disminuir la intensidad de los efectos secundarios, sino que también genera tranquilidad y mejora las actitudes de los pacientes respecto al litio y probablemente incrementa el cumplimiento de la pauta prescrita, consiguiéndose así una menor incidencia de recaídas.

   

BENZODIACEPINAS

 

Desde el descubrimiento casual del clordiacepóxido como agente ansiolítico en 1957, las benzodiacepinas han ido desbancando del mercado al resto de sustancias ansiolíticas disponibles (sobre todo barbitúricos). En 1990 había en nuestro pais 26 benzodiacepinas comercializadas, cifra que nos da idea del crecimiento que ha tenido este grupo farmacológico.

 

Constituyen el grupo de psicofármacos más ampliamente distribuido, hecho al que contribuyen su facil administración, baja toxicidad y múltiples posibilidades terapéuticas, ya que la ansiedad puede aparecer de forma primaria o acompañando a múltiples patologías. El 37% de las prescripciones se deben a cuadros de etiología psiquiátrica (2), deduciéndose de este dato el amplio uso y disposición del producto que realizan los médicos no psiquiatras. Probablemente, esta circunstancia haya influído en la crónica negra contra estos fármacos aparecida a principios de los ochenta. De todas formas, aunque no podemos negar los problemas de dependencia, estos se pueden minimizar con una correcta utilización.

 

ESTRUCTURA QUIMICA

 

Son sustancias liposolubles que cristalizan fácilmente y son de carácter básico (salvo el oxacepán y el loracepán). Constan de una estructura química común a todas ellas, a la que se añaden distintos radicales. Dicha estructura esta compuesta por un anillo de benceno unido a otro de diacepina de 7 miembros. Sobre esta base genérica pueden añadirse diversas variantes, lo cual influye en su potencia y acciones. Así, por ejemplo, la aparición de aceptores de electrones en posición 2 del segundo anillo bencénico, aumentan la potencia del producto.

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

 

La absorción por vía oral es buena, alcanzando concentracciones máximas entre 1 y 4 horas después de la administracción. Todas, excepto el cloracepato, se absorben inmodificadas por el tubo digestivo. La biodisponibilidad es casi completa (entre un 80-100%). Debido a su liposolubilidad, la absorción intramuscular es lenta y errática, con excepción del midazolán, cloracepán y loracepán. Por el mismo motivo, la absorción por mucosas tampoco es recomendable excepto en niños tratados con diacepán. La perfusión endovenosa ha de ser lenta y con precauciones dado el riesgo de depresión del SNC que entraña.

 

Se distribuyen ámpliamente por todos los tejidos, atravesando la barrera hematoencefálica y la placenta, pudiendo hallarse en la leche materna. El volumen de disponibilidad depende de la liposolubilidad relativa y se considera mayor en mujeres y población geriátrica. Tienden a acumularse en tejido cerebral y en tejidos grasos. Se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas (70-90%), dificultándose la eliminación por diuresis forzada en el caso de las intoxicaciones agudas.

 

Se metabolizan extesamente sobre todo por enzimas microsomales hepáticos, originándose metabolitos que generalmente presentan mayor vida media y actividad biológica. Esta biotransformación va desde la oxidación hasta la conjugación, determinando la vida media del compuesto, que no se corresponde con la duración del efecto y constituye uno de los distintos criterios usados para clasificar estos fármacos. Este dato, junto con otras características farmacocinéticas de las principales benzodiacepinas aparecen reflejadas en la Tabla 1. Así, según la vida media de eliminación, se dividen en benzodiacepinas de acción ultracorta (vida media inferior a 5 horas), las de acción corta (entre 5 y 20 horas), acción intermedia (20 y 48 horas) y de acción larga (vida media de eliminación superior a 40 horas).

 

Tabla 1. VIDA MEDIA, DOSIS DIARIA Y VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE LAS PRINCIPALES BENZODIACEPINAS

 

 

NOMBRE	VIDA MEDIA   (horas)	VOL. DISTRIB.   (l/kgs)	DOSIS DIARIA   (mgrs)
Alprozolan Bromacepan Clobazan Clonacepan Cloracepato Clordiacepoxilo Clotiacepan Diacepan Fluracepan Halazepan Ketazolan Loracepan Medacepan Oxacepan Oxazolan Pinacepan Pracepan Temacepan Triazolan	6-20   10-20   15-20   20-40   1-3   5-30   5-6   14-100   70-100   15-35   2-3   10-20   1-2   5-9   4-5   15-17   0,5-1,5   8-24   2-5	1-1,5   ­   0,8-1,8   2-4   0,1-0,5   0,2-0,5   ­   0,9-2   3-4   ­    ­   0,5-1   ­   ­   ­   ­   0,5-1   0,9-1,5   0,7-1,5	1-6   13-18   10-30   0,5-4   15-60   15-40   5-30   5-40   15-30   60-160    15-45   1-6   5-10   10-20   ­   2,5-30   20-60   15-30   0,125-0,5

 

 

Los metabolitos conjugados son eliminados principalmente por la orina, aunque algunos compuestos sufren un proceso de circulación enterohepática, como es el caso del diacepán. Aproximadamente un 60-80% de las dosis eliminadas lo hacen por la orina y un 10% por heces, aunque este porcentaje puede variar como ya hemos comentado con anterioridad. En los últimos años, el conocimiento biológico del mecanismo de acción de las benzodiacepinas ha alcanzado un gran desarrollo. Su función se establece a partir de unos receptores específicos asociados con los sitios de unión del ácido gamma-aminobutírico (GABA), y de los canales de cloro, de tal manera que potencian los efectos inhibitorios del GABA y producen modificaciones en el resto de sistemas de neurotransmisión central. Todos los efectos benzodiacepínicos se deben a sus acciones sobre el SNC, sin modificar la actividad del sistema nervioso vegetativo ni tener acciones específicas sobre órganos aislados.

 

Se considera, a efectos generales (con cierta variabilidad entre ellas), que las acciones más importantes son ansiolíticas, hipnóticas-sedantes, miorrelajantes y anticonvulsivantes. La acción terapéutica aparece a dosis menores que la miorrelajante y la sedante. La acción orexígena y analgésica aunque se hallan bien documentadas, no están totálmente explicadas.

   

INDICACIONES

Ansiedad

Es la principal indicación, con eficacia en el 75% de pacientes con ansiedad generalizada. Antes de tratar una ansiedad con benzodiacepinas, se ha de descartar patología orgánica causante de la clínica, o abstinencia a ansiolíticos, así como descartar ansiedad sintomática. Se habrá de comprobar el diagnóstico e indagar la posible existencia de antecedentes personales o familiares de patología ansiosa, así como tener en cuenta la respuesta a tratamientos previos. La mayor parte de estos pacientes han de ser tratados durante periodos breves de tiempo, aunque si la situación lo requiere el tratamiento se ha de mantener más tiempo. Son especialmente eficaces en ansiedad generalizada, crisis de angustia y ansiedad secundaria a patología orgánica . Menor eficacia tienen si la ansiedad lleva asociado un cuadro depresivo o si es debida a conflictos o situaciones estresantes. Son menos efectivas en el tratamiento de la ansiedad fóbica y en la prevención de ataques de pánico (excepto el alprazolám).

Insonmio

El tratamiento del insonmio debe ser en primer lugar causal, intentando evitar el uso de hipnóticos, pero si se han de usar no hay duda de que las benzodiacepinas son los fármacos de elección. Son los más eficaces y seguros, tanto para inducción como para mantenimiento del sueño. Debido a su perfil, algunas benzodiacepinas se hallan comercializadas preferéntemente en forma de hipnóticos (Tabla 2). La supresión brusca puede acarrear insonmio de rebote, siendo más largo y menos severo con las de acción larga.

 

Tabla 2. Benzodiacepinas más usadas como hipnóticos

 

Brotizolan Flunitracepan Fluracepan Loprazolan Lormetazepan

Midazolan Nitracepan Oxacepan Quazopan Triazolan

 

Convulsiones

Debido al efecto anticonvulsionante, algunas como el diacepán o el clonacepán se usan para tratar las crisis comiciales.

Depresión

Ninguna benzodiazepina por sí sola tiene eficacia antidepresiva, aunque el papel del alprazolán en esta cuestión no queda del todo claro. No obstante, se usan para aliviar los síntomas de ansiedad que concomitántemente pueden aparecer en la depresión.

Anestesia

Tanto en la fase de preanestesia (premedicación) como en la anestesia propiamente dicha en la doble vertiente de coadyudante y relajante muscular. Los más usados son el midazolán, diacepán, flunitracepán y loracepán. Reciéntemente han aparecido derivados benzodiacepínicos con actividad analgésica selectiva y sin ninguna otra actividad, pero todavia no se han introducido en la clínica.

Patología orgánica

Dentro de ella destaca su uso como miorrelajante (diacepán, tetracepán). También son usadas en temblores, síndromes vertiginosos, cefaleas tensionales, síntomas vegetativos provocados por quimioterapia o símplemente para tratar la ansiedad provocada por cualquier patología orgánica estresante para el paciente como ocurre, por ejemplo, en la cardiopatía isquémica.

Otros usos en psiquiatría

Pueden ser prescritas en cualquier patología psiquiátrica, en función del criterio médico de aliviar la ansiedad concomitante. Con finalidad terapéutica se ha postulado su uso en otras situaciones, aunque son datos pendientes de su confirmación en un futuro. Así, se ha documentado mentado su uso en trastornos bipolares (concretamente el clonacepán), acatisia, sindrome de abstinencia alcohólica, disquinesias tardías, e inclusive se han hallado resultados positivos en el tratamiento de cuadros catatónicos, aunque siempre en menor medida que con la terapia electroconvulsiva.

 

RECOMENDACIONES Y USO EN SITUACIONES ESPECIALES

 

Siguiendo a Vallejo y Gastó, consideramos que las dosis han de ser variables, dependiendo del tipo de benzodiacepina y del paciente. Así por ejemplo, las de vida media corta han de prescribirse en varias tomas, mientras que las de acción larga se pueden administrar en una sola vez. Lógicamente la dosis terapéutica, será aquella que produce el efecto deseado con el menor numero de reacciones adversas. Para evitar la dependencia se aconseja que la duracción del tratamiento sea inferior a 4 meses, excepto en pacientes que requieran dosis regulares bajas y no presenten riesgos de abuso potencial. Todas las benzodiacepinas son igualmente útiles de cara a la reducción de la ansiedad, aunque dependiendo de las características clínicas y las variables del sujeto se habrán de usar unas u otras. Así por ejemplo, las de vida media corta y alta potencia (tipo alprazolán, estazolán) son más útiles en ansiedad paroxística y se recomiendan menos para tratamientos a largo plazo.

 

Hemos comentado que el tipo de paciente es importante, por lo que hemos de tener precauciones en sujetos de edad avanzada y en personas con historia previa de abuso crónico de alcohol o cualquier otro psicofármaco.

Sus efectos en ancianos son más marcados, debido a un descenso del aclaramiento, por lo que debemos reducir las dosis. El loracepán, oxacepán y temacepán son los mejor tolerados. El uso en embarazadas se halla en función del cálculo riesgo/beneficio. Se han descrito aumento de incidencia de anomalías congénitas, aunque la única establecida es la agenesia palatina, por lo que se recomienda no usarlas en el primer trimestre sobre todo.

 

El uso en el puerperio puede inducir letargia y depresión del SNC en el niño. Todas las benzodiacepinas son eliminadas en parte por la leche, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Se han de administrar con precaución en casos de enfermedad renal, hepática, cerebral orgánica e insuficiencia respiratoria.

 

EFECTOS ADVERSOS

 

Por norma general, son bien toleradas, presentando efectos adversos alrededor del 10% de los casos. Dichos efectos aumentan en frecuencia y gravedad cuando hay ingesta asociada de alcohol o de otros depresores del SNC.

Efectos adversos sobre SNC

La hipersedación es el más frecuente. Depende de la dosis, tiempo de administración y edad del paciente. Suele aparecer en la primera semana del tratamiento y por el fenómeno de tolerancia disminuye al final de la segunda semana. También pueden aparecer mareos, ataxia, vértigos, disartria, incoordinación, diplopia, nistagmus y rara vez parestesias. Sobre la memoria se ha constatado, por una parte, una alteración de la consolidación (relacionada con sedación y ansiolisis) y por otra parte se han descrito amnesias retrógradas (sobre todo cuando son dosis altas y la via de administración es la endovenosa). Estos efectos son más frecuentes en benzodiacepinas de vida media corta y alta potencia. En ocasiones se producen reacciones paradójicas, con base idiosincrática, caracterizadas por ansiedad, inquietud, trastornos del sueño, excitación, accesos de furia e hiperreflexia. Son más frecuentes en las dos primeras semanas del tratamiento.

Efectos sobre aparato digestivo

Aparecen en menos del uno por ciento. Destacan: constipación digestiva, nauseas, sequedad de boca, sabor amargo y vómitos. También se han descrito colestasis intrahepáticas y aumentos de transaminasas por daño hepático.

Efectos cardiovasculares

Raros (hipotensión arterial y taquicardia). Se han descrito efectos vasodilatadores coronarios sin efectos clínicos sobre la insuficiencia coronaria.

S. genito-urinario

Disminución del impulso sexual y alteraciones miccionales (probáblemente por hipotonía muscular), son los más frecuentes.

Otros

Reacciones alérgicas de hipersensibilidad, manifestaciones cutáneas menores, leucopenia, conjuntivitis, diplopía, visión borrosa o fiebre.

 

TOXICIDAD

 

Cabe distinguir la toxicidad aguda de la crónica. El riesgo vital por intoxicación aguda es raro, pero aumenta si a la sobreingesta se añaden otros depresores del SNC como el alcohol. Las manifestaciones clínicas suelen ser la continuación de sus efectos terapéuticos y adversos. La etiología suicida es la más frecuente, siendo las benzodiacepinas los psicofármacos más utilizados en intentos de autolisis. Las dosis tóxicas son variables. Como en el resto de intoxicaciones el tratamiento se ocupa de distintos aspectos, que van desde la eliminación del tóxico hasta la aplicación del antídoto (flumacenil) y sin olvidarse del tratamiento sintomático de todas aquellas compliciones que puedan aparecer. Respecto a la toxicidad crónica es importante conocer el cuadro clínico producido por el uso de benzodiacepinas durante largo tiempo, sin olvidar el síndrome de abstinencia provocado tras la brusca supresión del fármaco una vez se ha producido una habituación al mismo. En ambas situaciones la tolerancia (mediada por sensibilidad receptorial) juega un papel importante. El riesgo de dependencia es bajo, siendo necesario un largo periodo de tratamiento. Dicho riesgo aumenta en pacientes con trastornos de personalidad (ansiedad crónica y síntomas disfóricos). El cuadro clínico es semejante al del uso crónico de alcohol o barbitúricos y se caracteriza por sonmolencia, vértigo, ataxia y en ocasiones nistagmus.

 

La supresión brusca del tratamiento, en pacientes que han desarrollado dependencia y tolerancia, puede provocar un síndrome de abstinencia más grave incluso que el de los opiáceos. Clínicamente se caracteriza por síntomas semejantes a los del cuadro original, y otros nuevos como hipersensibilidad a la luz y al sonido, malestar general, despersonalización, disforia, trastornos de la memoria, alteraciones de la percepción y psicosis agudas. La severidad del cuadro es variable y suele iniciarse entre dos y cuatro días después de la suspensión, desapareciendo progresivamente. Como tratamiento se ha empleado propanolol junto con tratamiento sintomático. Para evitar esta situación, la reducción progresiva de la dosificación y la sustitución por benzodiacepinas de vida media más larga son métodos preventivos eficaces.

 

CONTRAINDICACIONES

 

Son escasas, entre ellas mencionar antecedentes de reacciones alérgicas, ya que pueden producir cuadros de hipersensibilidad graves y cruzados entre los fármacos del grupo. Debe evitarse su uso en miastenia grave e insuficiencia respiratoria, sobre todo si presenta una hipercapnia crónica grave.

 

INTERACCIONES

 

A diferencia de los barbitúricos, las benzodiacepinas presentan pocas interacciones farmacocinéticas. Entre ellas destaca la potenciación de la depresión del SNC producida al asociar el tratamiento a otros depresores del nivel de conciencia (alcohol, antihistamínicos, barbitúricos). Disminuyen la absorción la toma conjunta con antiácidos o alimentos, por lo que se ha de distanciar su administración. Aumentan los niveles de benzodiacepinas por competencia con los enzimas microsomales, sustancias como cimetidina, disulfirán, eritromicina, estrógenos, fluoxetina e isoniacida. Este dato tiene poca repercusión en el caso del oxacepán y loracepán. Sustancias como la heparina y el paracetamol también pueden producir potenciación de la actividad benzodiacepínica.

 

Disminuyen los niveles de benzodiacepinas, la carbamacepina y probablemente otros anticonvulsionantes, así como el tabaco. Una interacción con importancia clínica de cara a las intoxicaciones digitálicas (por el aumento de niveles de digital), es la que se puede producir en pacientes tratados con benzodiacepinas y este inotropo.

 

TERAPIA ELECTRO-CONVULSIVA

 

ANTECEDENTES HISTORICOS

 

La terapia electroconvulsiva (TEC) es todavía actualmente un tratamiento válido para ciertos trastornos mentales, tras poco más de 50 años de uso clínico, y prácticamente el mismo tiempo de controversias.

 

El electroshock fue la primera terapia eficaz en el tratamiento de algunas enfermedades psiquiátricas. El origen se remonta a principios de siglo, a partir de los presupuestos de von Meduna sobre el efecto beneficioso de la convulsivoterapia en la esquizofrenia, bajo el supuesto antagonismo entre ésta y la epilepsia (su teoría de la exclusión), que en la actualidad se ha demostrado falso, Von Meduna utilizó el alcanfor con éxito por primera vez en 1927, en un paciente esquizofrénico con estupor catatónico, desde hacía cuatro años. El éxito de von Meduna llevó a Cerletti y sus discípulos Bini, Acconero y Felici, a realizar el primer TEC en humanos, tras estudios preliminares en perros, en abril de 1938. Desde entonces hasta el descubrimiento del primer antipsicótico (clorpromacina, 1952) y el primer antidepresivo (imipramina, 1957), la TEC fue prácticamente la única terapia eficaz utilizada en psiquiatría.

 

FISIOPATOLOGIA DE LA TEC

 

El mecanismo de acción general de la TEC sigue siendo desconocido. Sin embargo, en estudios con ratas se han encontrado regulación a la baja de receptores noradrenérgicos, al igual que los antidepresivos. Por el contrario, produce regulación a la alta de los receptores 5-HT2, y regulación a la baja de receptores muscarínicos. También facilita muchos aspectos de la transmisión dopaminérgica, así como alteración de los receptores opioides y las concentraciones de segundos mensajeros. Asimismo, las crisis convulsivas repetitivas aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Otro punto de vista señala que la TEC estimula las áreas hipotalámico-límbicas, de forma que aumenta la concentración de agonistas parciales que, en situaciones de déficit de ciertos neurotransmisores implicados en la patogenia de los trastornos mentales, actúan como agonistas y que, en situaciones de exceso de agonista, lo hacen como antagonistas.

 

TECNICAS DE APLICACION

Las dos técnicas principales son la aplicación bilateral y la unilateral en el hemisferio no dominante. En general se acepta que la aplicación unilateral produce menos efectos secundarios, si bien también puede resultar menos eficaz.

TIPO DE CORRIENTE

Actualmente se suele utilizar la corriente pulsátil o de breve pulso, con pulsos de 0.5 a 0.7 mseg, con frecuencias entre 90 a 249 Hz y duración total de 1 a 5 seg. La impedancia total ha de ser menor de 3000 Ohmns (3). Estas medidas pueden variar ligeramente según el aparato utilizado.

INDICACIONES DE LA TEC

Las indicaciones de la TEC han sufrido variaciones a lo largo de sus 50 años de historia. Actualmente existen unas indicaciones bien establecidas y otras cuya utilidad precisa de una valoración más rigurosa (4).

 

SINDROMES DEPRESIVOS

 

La depresión grave con características endógenas, es sin duda la indicación más ampliamente aceptada de la TEC. Su eficacia ha quedado contrastada, con un índice de respuesta superior o igual al 80%. Si la comparamos con los antidepresivos (ADT) se obtienen resultados similares o favorables a la TEC. En la depresión delirante se ha mostrado más eficaz que la asociación de antidepresivos y neurolépticos. Es polémica todavía la superioridad de la TEC sobre el litio en casos resistentes. La TEC se reserva para casos de gravedad manifiesta, donde sea necesaria una respuesta rápida o donde los ADT hayan fracasado o estén contraindicados (Tabla 1). Podemos distinguir una serie de factores que actuarían como predictores de respuesta. El más valioso es clínico y en concreto la presencia de rasgos de endogeneidad, indica buena respuesta y es más segura cuanto mayor es la gravedad del cuadro. El valor de los factores biológicos es inferior respecto al punto de vista clínico. Los resultados anormales en TSH/TRH, TSD o GRH/ apomorfina o insulina suelen predecir buena respuesta. Asimismo, un TSD no normalizado post TEC, indica recaída temprana. En cuanto a criterios neurofisiológicos: los trazados EEG previos anómalos se asocian con mala respuesta, en cambio el registro encefalográfico de las etapas ictal y postictal por TEC es buen indicador de convulsión terapéutica y por tanto predictor de resultado.

 

Tabla 1. Indicaciones de la TEC en los trastornos afectivos

 

Indicación Clínica

Motivo

Depresión delirante Situaciones somáticas críticas Riesgo grave de suicidio Intensa agitación o inhibición Pseudodemencia Contraindicación de ADT   Embarazo Paciente senil   Depresión resistente Prevención de recurrencias

Más eficaz que los ADT o ADT +neuroléptico Acción rápida y escasez de contraindicaciones Acción rápida Acción rápida Mayor eficacia Enfermedades médicas intercurrentes o intolerancia o efectos secundarios Contraindicación de ADT (teratogeneidad) Mayor eficacia y evitar efectos secundarios de los ADT Mayor eficacia (índice de eficacia 50%) TEC de mantenimiento en pacientes con respuesta escasa a los AD

 

 

El número de sesiones debe determinarse desde un punto de vista clínico, si bien normalmente la mejoría suele aparecer hacia el 4.º ó 6.º electro-shock (ES), administrándose una media de 6 a 12. Algunos autores recomiendan añadir dos sesiones para evitar recaídas. La asociación a ADT, no parece mejorar el resultado, aunque puede significar un menor riesgo de recaídas tempranas. Tras finalizar la tanda, el tratamiento de continuación requerirá ADT, litio o carbamacepina, o bien TEC de mantenimiento (TEC-M). Cuando exista falta de respuesta a la TEC, antes de considerar al paciente TEC-resistente, se sugieren las siguientes opciones:

 

­ Continuar o cambiar a TEC bilateral con estímulos de intensidad mayor. ­ Incrementar el número de sesiones de 15 a 25. ­ Añadir ADT, preferiblemente diferentes a los utilizados. ­ Asociar litio y ADT. ­ Metilfenidato,IMAOS, tiroxina, deprivación de sueño, etc.

 

MANIA

La TEC se muestra tan efectiva como el litio o los neurolépticos en el tratamiento de la manía aguda. Sin embargo, se reserva para aquellos casos resistentes a los tratamientos farmacológicos o donde los psicofármacos no puedan ser utilizados. También será de elección cuando se requiera una respuesta rápida por la gravedad del cuadro. Las indicaciones clínicas quedan reflejadas en la Tabla 2. La agitación suele asociarse a una buena respuesta a la TEC, mientras que los contenidos paranoides y la irritabilidad suelen ser indicativos de menor eficacia.

 

Tabla 2. Indicaciones de la TEC en la manía

   

Indicación Clínica	Motivo
Delirium maniaco agudo ("delirium acutum")   Agitación con sujección mecánica o altas dosis de fármacos   Cuadros prolongados   Cuadros resistentes al tratamiento farmacológico lépticos y litio (8)   Contraindicación de fármacos     Mujer gestante   Prevención de recurrencias	La TEC y la ACTH reducen la mortalidad al 10% (7)   La TEC es eficaz. Pueden ser necesarios varios ES/día     La manía de curso crónico puede responder a la TEC   Responden en un 56% asociados a neuro     Efectos secundarios, intolerancia, enfermedades intercurrentes.   Evitar teratogenia   En enfermos que no responden o no toleran los psicofármacos

 

 

El número de sesiones varían, recomendándose tradicionalmente mayor número que en la depresión, aunque estudios recientes no lo corroboran. Son más eficaces las aplicaciones bilaterales, sobre todo en pacientes más graves. En los pacientes tratados con litio se deberá prestar atención especial a la litemia, dado que la TEC favorece la neurotoxicidad de este fármaco por alteración de la barrera hematoencefálica.

 

ESQUIZOFRENIA

 

Actualmente la TEC se sitúa como tratamiento de segunda elección en la mayoría de cuadros esquizofrénicos. La esquizofrenia catatónica es la que mayor beneficio obtiene de esta terapia. Los episodios agudos y los esquizoafectivos presentan también buenos resultados. Por el contrario en la esquizofrenia crónica se muestra prácticamente ineficaz. Las indicaciones clínicas se muestran en la Tabla 3. Existen una serie de datos clínicos que suelen relacionarse con una respuesta positiva a la TEC: la evolución inferior a dos años, la presencia de síntomas afectivos o catatónicos, el inicio agudo de la enfermedad o la ausencia de rasgos de personalidad paranoide o esquizoide. También podemos distinguir una serie de características que implicarían una peor respuesta: psicosis crónica, gran apatía, afecto aplanado o existencia de deterioro.

 

Tabla 3. Indicaciones de la TEC en la Esquizofrenia

 

Indicaciones Clínicas	Motivo
Catatonía* Agitación desorientación Contraindicación de fármacos Depresión secundaria Esquizoafectividad Mantenimiento	Primera elección. Más eficaz que los antipsicóticos Acción rápida. Intolerancia a los neurolépticos, Síndrome neuroléptico maligno. Buena respuesta de los cuadros con síntomas afectivos Resultado eficaz tras fracaso de neuroléptico o antidepresivos Defendido por algunos autores(9)

* En este concepto se incluye no sólo la esquizofrenia catatónica, sino los secundarios a otros trastornos psiquiátricos, como la PMD o de etiología orgánica como el LES o la fiebre tifoidea. Normalmente la esquizofrenia catatónica requiere un mayor número de ES.

 

INDICACIONES PRIMARIAS DE LA TEC

Episodios depresivos con síntomas psicóticos

a) Inhibición intensa (estupor melancólico)

b) Alto riesgo de suicidio

c) Ideas delirantes de negación (síndrome de Cotard)

d) Ansiedad y/o agitación severa

Esquizofrenia con clínica de

a) Agitación y/o estupor catatónico

b) Episodios agudos con severa agitación y gran desorganización conductal y cognoscitiva.

 

INDICACIONES SECUNDARIAS DE LA TEC

En los episodios depresivos:

a) Si el paciente no responde a los antidepresivos,

después de 6-8 semanas de su administración a dosis

correctas.

b) Si en episodios previos no ha habido una buena respuesta a los antidepresivos.

c) Si la utilización de antidepresivos está contraindicada.

En la manía:

a) si aparece respuesta farmacológica insuficiente.

En la esquizofrenia:

a) Si el paciente no responde a antipsicóticos, después de 6 semanas de administración a dosis terapéuticas.

b) Si el paciente se niega a tomar la medicación, siendo imposible una correcta posología controlada.

En otras situaciones:

a) Enfermedad de Parkinson, especialmente con fenómeno on-off.

b) Discinesia tardía.

c) Síndrome neuroléptico maligno.

d) Epilepsia intratable.

e) Embarazadas con episodios psicóticos.

El número de sesiones varía, si bien es frecuente que en la esquizofrenia catatónica se lleguen a realizar de 16 a 20 tratamientos. No hay diferencia entre la aplicación unilateral y la bilateral. La asociación a neurolépticos presenta un efecto aditivo.

 

OTRAS INDICACIONES

Existen una serie de indicaciones inusuales, que en su mayoría corresponden a casos únicos, en donde la indicación de TEC precisará estudios controlados para poder ser tomada en consideración.

Síndromes mentales orgánicos

Delirium Estados acinéticos Psicosis sintomáticas: secundarias a trastornos tóxicos, metabólicos, infecciosos, traumáticos, neoplásicos, endocrinos o epilépticos. Es particularmente eficaz en psicosis inducidas por anfetaminas, LSD o fenciclidina. Catatonía letal, secundaria a trasplante renal, fiebre tifoidea, lupus eritematoso sistémico, etc. Retraso mental con autolesiones.

Dolor crónico

Dolor crónico benigno Dolor atípico intratable

Epilepsia intratable

Gracias al aumento del umbral convulsivo. Ha sido utilizado en la epilepsia límbica.

Síndrome neuroléptico maligno

En esta patología, en la que el tratamiento de elección es la retirada del neuroléptico y la instauración de dantrolene y relajantes musculares, la gran efectividad de la TEC hace que algunos autores la consideren de elección. Se postula que en la hipertermia maligna también puede ser útil (solo se ha descrito un caso).

Discinesias tardías

Enfermedad de Parkinson

Se ha descrito en numerosas ocasiones la mejoría del Parkinson, en depresiones concomitantes tratadas con TEC. Su utilización podría estar indicada en sintomatología intratable o resistente, en el fenómeno on-off, en el Parkinson yatrógeno y en cuadros donde coexistan Parkinson y depresión endógena.

 

Para su aplicación es necesaria la disminución de L-dopa a la mitad y retirar el resto de fármacos. La aplicación puede ser unilateral con corriente de pulso breve a una dosis 75% superior al umbral convulsivo o bilateral en el caso de no obtener resultados. Si no se objetiva mejoría se suspenderá el tratamiento al 6.º ES. Se debe interrumpir la tanda al máximo beneficio. La medicación habitual debe ser reiniciada al finalizar la tanda. La mejoría dura de unos días a 6 meses, pero es posible la utilización de la TEC como tratamiento de mantenimiento.

 

INDICACIONES DE LA TEC DE MANTENIMIENTO (TEC-M)

 

La TEC-M es un régimen de tratamiento a largo plazo en el que los pacientes reciben TEC en intervalos constantes o variables, durante un período de tiempo. El objetivo es prevenir un nuevo episodio tras el tratamiento efectivo del episodio previo con TEC. La duración total del tratamiento oscila entre 6 a 7 meses, iniciándose con sesiones semanales que posteriormente serán quincenales y por último a intervalo mensual. Algunos pacientes se benefician de TEC-M prolongado durante años. Las indicaciones de la TEC-M son: historia de enfermedad episódica recurrente que ha respondido a TEC y en que la farmacoterapia por sí sola no ha probado su eficacia en la prevención de recaídas o no puede administrarse de forma segura.

 

EFECTOS ADVERSOS

 

La mayoría de los efectos adversos de la TEC, parecen deberse a la conjunción de diversos factores somáticos del paciente, la anestesia general y los fallos de monitorización.

Apnea prolongada

Convulsión prolongada

La convulsión adecuada dura 25 segundos, cuando ésta alcanza los 180, debe tratarse dado que se incrementa el riesgo de arritmias, confusión postictal y alteraciones de la memoria.

Confusión

La aplicación de TEC bilateral y con estimulación sinusoidal, favorece la aparición de cuadros confusionales. En la mayoría de pacientes la orientación se restablece en los 45 minutos post TEC.

Arritmias

Aparecen en un 30% de los pacientes tratados con TEC. Las arritmias letales suelen estar asociadas a patología cardíaca previa, a la digitalización y/o a alteraciones del ECG.

Euforia

Se asocia a un cuadro confusional excitatorio, que aparece en el 10% de los pacientes en el primer ES y rara vez repite o a cuadros francos de manía o hipomanía en pacientes afectivos, que puede obligar a suspender la TEC.

Dolor postconvulsivo

Dolor muscular en extremidades, secundario a fasciculaciones o a la administración de succinilcolina.

Convulsiones tardías

Se desconoce el mecanismo implicado, aunque se postulan diferentes posibilidades, este tipo de convulsiones parecen depender de factores extra-TEC, donde los fármacos que reductores del umbral convulsivo son decisivos.

Alteraciones cognitivas

La TEC induce una disfunción cerebral aguda y una disfunción cerebral de duración relativa (semanas-meses). La aplicación bilateral de la TEC, incrementa la intensidad y duración de las alteraciones cognitivas, en particular mnésicas. Esta afectación si bien puede ser duradera, queda circunscrita al momento del tratamiento, no extendiéndose a otras facultades. Por otro lado la TEC reduce las disfunciones cognitivas de las psedodemencias, mejora las funciones mnésicas de los pacientes deprimidos y reduce las alteraciones cognitivas de los cuadros psicóticos agudos.

 

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

No existen contraindicaciones absolutas para la TEC, sino situaciones que implican riesgo relativo. Existen numerosas evidencias que indican que las poblaciones de alto riesgo, tanto médico como psiquiátrico, son las que más se benefician de la TEC.

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS

Se pueden definir una serie de situaciones de alto riesgo, en las que la indicación de tratamiento debe basarse en la valoración cuidadosa del riesgo/beneficio: alteraciones cerebrales (tumores, malformaciones arteriovenosas, aneurismas, etc.); infarto agudo de miocardio reciente; hipertensión grave; arritmias cardíacas; desprendimiento de retina; glaucoma; feocromocitoma y riesgo a la anestesia. En estos casos la prescripción de TEC se condicionará a la severidad y duración de la enfermedad a tratar; la amenaza vital y la respuesta anterior al ES.

 

PSICOCIRUGIA

 

REVISION HISTORICA

 

Psicocirugía es el término utilizado actualmente para definir el tratamiento de determinados trastornos psiquiátricos mediante la destrucción de tejido cerebral aparentemente normal. Con excepción de la rara utilización de la amigdalotomía y la hipotalamotomía frente a la agresividad anormal, no se aplica la psicocirugía en el tratamiento de los trastornos de conducta. Actualmente se propone reemplazar el término "psicocirugía" por el de "cirugía del sistema límbico" o por el de neurocirugía de los trastornos psiquiátricos.  

Aunque fuera E. Moniz el primero en sugerir la neurocirugía como tratamiento de determinadas enfermedades psiquiátricas , fueron Freeman y Watts de la Universidad de George Washington en Washington, quienes llevaron a cabo la primera intervención psico-quirúrgica el 14 de septiembre de 1936.

 

La propuesta de E. Moniz fue seguida por otros muchos autores con resultados alentadores hasta el punto que se aportaron cifras de mejoría hasta el 60% de los pacientes intervenidos. La técnica más empleada durante los años 1944-55 fue la leucotomía prefrontal. De los pacientes esquizofrénicos intervenidos, el 30% presentaron "recuperación total", "recuperación social" y "gran mejoría". Uno de los principales problemas de esta técnica fue el desarrollo del "síndrome del lóbulo frontal", caracterizado por falta de iniciativa, incapacidad para llevar a cabo tareas y pérdida de control social, en un porcentaje nada desdeñable de pacientes (alrededor del 15%). Estas y otras complicaciones quirúrgicas obligaron al desarrollo de técnicas más selectivas y que, al mismo tiempo, mantuvieron la eficacia que se presuponía a la lobotomía (lobectomías frontales restrictivas: leucotomía bimedial), leucotomía bilateral inferior y sección del giro orbital) consiguiéndose reducir parcialmente las complicaciones. El desarrollo del concepto de sistema límbico y la introducción de la estereotaxis a finales de los años 40, supuso un avance decisivo. Fue J. W. Papez en su artículo "A proposed mechanism of emotion", el que propuso que el hipotálamo, giro cingulado, hipocampo y sus conexiones, formaban una unidad neuroanatómica y neurofisiológica ("bases de la emoción"). En 1952 Mac Lean recuperó este concepto, incluyendo otras estructuras. La inauguración de la cirugía estereotáctica permitía alcanzar estructuras en el sistema límbico para el tratamiento de las enfermedades mentales.

 

A pesar del interés que despertó esta cirugía en los años 50, no llegó a generalizar su aplicación. La introducción de los neurolépticos (1955), antidepresivos tricíclicos y la terapia electroconvulsiva abrían perspectivas de tratamiento eficaz de los trastornos afectivos y la paliación de los síntomas de la esquizofrenia. De todos modos, dada la limitación de resultados y las complicaciones del tratamiento médico (discinesias y distonías tardías, fracasos terapéuticos), en los años 60 se reaviva el interés por la psicocirugía, fundamentalmente por las intervenciones sobre el sistema límbico. Entre los años 60 y 70 se asumió la superioridad de la cirugía estereotáctica frente a la lobotomía. Se constató una baja morbilidad y mortalidad quirúrgica, sin que se observase embotamiento de las funciones mentales.

 

En 1970, Knight presentó los resultados de su técnica estereotáctica (450 pacientes se sometieron a la implantación bilateral del isótopo radioactivo ytrio en regiones subcaudadas) y Ballantine presentó sus trabajos de cingulotomía estereotáctica. Dos años después, Kelly y Richardson describieron su técnica de "leucotomía límbica", con lesiones criogénicas en cíngulo y región subcaudada. Posteriormente, Foltz y Whitel realizaron lesiones por termorregulación en el cíngulo anterior. Sano intervino a pacientes oligofrénicos agresivos, lesionando el hipotálamo postero-medial. Narabayashi et al. trataron pacientes epilépticos y oligofrénicos agresivos interviniendo la amigdala. L. Leksell publica en 1971 "Stereotaxis and radiosurgery. An operative system'' , donde combina la radiación gamma con las nuevas técnicas de neuroimagen (TC) aplicada a la realización de capsulotomía anterior estereotáctica en trastornos de ansiedad y otras alteraciones neurológicas (tumores y malformaciones arteriovenosas).

 

A partir de 1974 toda psicocirugía se realizaba bajo control estereotáctico y anestesia general, utilizando localización mediante el neumoencefalógrafo. Hasta 1989 las lesiones se realizaban mediante sondas criogénicas. A partir de 1989 se empezó a utilizar la termocoagulación por radiofrecuencia bajo control estereotáctico con RMN. Actualmente las intervenciones se realizan mediante anestesia local y taladros percutáneos de 3 mm de diámetro.

 

Aunque la técnica se empezó a utilizar ya en 1960 en Uppsala, el desarrollo de la radiocirugía ha sido extremadamente lento, especialmente debido a la dificultad en la localización de las lesiones, hasta la aparición de las nuevas técnicas de neuroimagen . La radiocirugía consiste en la lesión producida mediante el fuego cruzado de radiación convergente sobre un foco. La técnica más utilizada hasta la actualidad es el Gamma-Knife mediante control con RMN, desarrollado en Suecia (Leksell), y que permite generar unos 200 rayos de radiación gamma de cobalto-60 concentrados sobre la zona de la lesión, sin la necesidad de realizar craniotomía ni rasurado del cuero cabelludo. Otros autores utilizan la radiación de protones o iones de helio generados mediante ciclotrones. A pesar de su larga historia, y debido a su alto coste, el Gamma-Knife se ha utilizado en pocos centros y existen pocos casos descritos sobre su utilización en el tratamiento de trastornos mentales. Mindus recoge sólo unos 40 pacientes con trastornos de ansiedad intervenidos mediante gamma-capsulotomía. Con el fin de superar los inconvenientes del Gamma-Knife (elevado coste, limitación del campo de irradiación), a principios de los 80 se empezó a utilizar el acelerador linear en radiocirugía (Linac-Accelerator-Radiosurgery). Sin embargo, su utilización, así como la de las otras técnicas radioquirúrgicas anteriormente citadas, se limitan a la intervención de procesos malformativos o neoproliferativos cerebrales y no se han aplicado todavía de forma sistemática en el campo de la psicocirugía.

 

TECNICAS PSICOQUIRURGICAS

 

Los "blancos quirúrgicos" se localizarían en el sistema límbico y estructuras paralímbicas. En la mayoría de técnicas en psicocirugía se pretende realizar la interrupción de los haces límbicos, fronto-límbicos o fronto-límbico-diencefálicos.

Capsulotomía anterior

 Se realiza la lesión del extremo anterior de la cápsula interna, entre la cabeza del núcleo caudado y el putamen. Las lesiones bilaterales interrumpirían las fibras frontotalámicas. Efectiva en esquizofrénicos y pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (T.O.C.). El grado de mejoría es superior en el T.O.C. Se describieron, al inicio de la técnica, efectos secundarios en el seguimiento de los pacientes: cambios en la personalidad caracterizados por desinhibición de la conducta (hipersexualidad, adicción al alcohol y conductas contra la propiedad).

La capsulotomía es una técnica muy utilizada, después de la publicación a partir de 1977 de varios trabajos bien documentados. Björn Meyerson et al. (1979) fueron los primeros en utilizar la tomografía computerizada (T.C.) para localizar las lesiones. La anterior técnica con pneumoventriculografía provocaba dilatación ventricular, lo que dificultaba la correcta localización de la lesión en la estrecha franja de sustancia blanca entre la cabeza del caudado y el putamen. Hoy en día, la T.C. y la R.M. son imprescindibles para la correcta localización de la lesión. Esta se situaría a 18-20 mm de la línea media y 17 mm frente a la comisura anterior. Su extensión es de aproximadamente 8 mm. Laitinen et al. realizaron las intervenciones con anestesia local y sin sedación, lo que permitía controlar la estimulación con alta frecuencia de la cápsula interna que causa, en un 25% de los pacientes, una disminución de la ansiedad y de la tensión. En la mayoría de los casos no se presentan reacciones objetivas ni subjetivas de la estimulación.

 

Los resultados clínicos de la capsulotomía son buenos en pacientes con T.O.C. Algunos autores han aportado que más de la mitad se ven libres de las obsesiones y recuperan su capacidad para el trabajo. También mejora la ansiedad, tensión y depresión, pero no en grado importante. Los efectos secundarios de la capsulotomía consisten en un período breve de confusión, con pérdida ocasional del control de la micción. Durante varias semanas se puede presentar cansancio y pérdida de iniciativa. J. Vilkki encontró que 10 años después, los pacientes tenían más pérdida de iniciativa que los intervenidos con alguna otra técnica. Mindus et al. valoran de forma prospectiva los cambios de personalidad en pacientes con trastorno de ansiedad resistentes a tratamiento convencional y sometidos posteriormente a capsulotomía. A los 9 pacientes de la muestra se les interrumpieron las conexiones frontolímbicas de la cápsula interna mediante lesiones térmicas por radiofrecuencia o radiación gamma. De los 9 pacientes estudiados por el autor, 5 tenían un T.O.C., 2 un trastorno de ansiedad generalizada (T.A.G.) y 2 agorafobia con crisis de angustia. Los pacientes fueron valorados antes de de la intervención y un año después. Se utilizaron al efecto las escalas C.P.R.S. (mide la morbilidad clínica antes y después), la escala postoperatoria de Pippard (que valora la evolución clínica quirúrgica), el test de Rorschach y la Escala de personalidad de Karolinska (K.S.P.). Los pacientes presentaron una mejoría significativa de la clínica y ninguna complicación neurológica. No se detectaron cambios en la escala de signos orgánicos de Piotrowski, ya que es improbable que lesiones mínimas en la cápsula interna resulten en disfunciones observables. En el eje V del DSM-III pasaron en conjunto de 6 a 4. En el Rorschach preoperatorio presentaban respuestas de miedo excesivo y ansiedad que, tras la intervención, fueron expresados de forma poco dramática y breve. Respuestas habituales en muestras control (no pacientes), se hicieron más frecuentes en los pacientes tras el postoperatorio. Presentaron diferencias significativas en los niveles de ansiedad y hostilidad, manteniéndose el de integración y desarrollo. Los resultados de la K.S.P., muestran una mejoría en las escalas relacionadas con la ansiedad. No hay cambios en la escala de socialización. Los pacientes muestran características de personalidad más normales que antes de la operación. Los pacientes puntuaron más en la escala de "psicastenia", con debilidad y falta de energía. Los autores opinan que los pacientes mejoran sus características de personalidad cuando remite la ansiedad, independientemente del tratamiento.

 

En 1991 explican el mismo procedimiento en 24 pacientes, con resultados similares. En los trabajos de Rylander (valoración con los cuestionarios E.P.I. y K.S.P.) y Bingley (E.P.I.) no se detectaron cambios en la personalidad. Kullberg , sin embargo, al comparar capsulotomías con cingulotomías encuentra que en la primera es más probable que se siga de superficialidad emocional, elevación del humor y pérdida de iniciativa. En 1993, Mindus describe la seguridad y eficacia de la capsulotomía en los trastornos de ansiedad graves, así como los criterios de inclusión y exclusión utilizados en su equipo.

Cingulotomía

Se realizan lesiones estereotácticas en el haz anterior del cíngulo. Las lesiones se sitúan en la región del cíngulo medio anterior, 2-4 cm tras la rodilla del cuerpo calloso. El tamaño de las lesiones bilaterales es de 10 mm en dirección dorsal y 12-14 mm en dirección lateral, de manera que se corta todo el fascículo del cíngulo. La estimulación eléctrica del cíngulo aumenta la ansiedad y la tensión. En los casos en que ésto no sucede se supone una estimulación concomitante de la rodilla del cuerpo calloso. La cingulotomía se acompaña de escasos efectos secundarios. Destaca una ligera confusión. Los déficits afectivos fueron menos frecuentes y severos que en la capsulotomía anterior. Otros autores han detectado dificultades en la realización del test visual del laberinto. H. R. Ballantine et al. aseguran que la cingulotomía es efectiva en pacientes con dolor crónico con depresión o adicciones asociadas y en pacientes con ansiedad, pero parece menos efectiva en el T.O.C. En estudios post-mortem se encontró que en estas intervenciones no sólo se afectaba el cíngulo sino también parte del cuerpo calloso y de la sustancia blanca frontal supracingular. Kelly et al. añadían a la cingulotomía la lesión de sustancia blanca frontal medio-basal, considerando esta intervención ("leucotomía límbica") útil en los T.O.C., frente a la cingulotomía estricta. Presentaron una casuística con mejoría clínica global en los 78 pacientes seguidos a las 6 semanas y 18 meses, tras leucotomía modificada. Mejoraron un 80% de los pacientes ansiosos y deprimidos y un 50% de T.O.C., esquizofrénicos y trastornos de la personalidad. Se produjo una disminución significativa en las puntuaciones del Taylor Scale of Manifest Anxiety y en Neuroticismo (Maudsly Personalilty Inventory-Neuroticismo-Extroversión).

 

H. Th. Ballantine presentó el resultado de 20 años de experiencia con 273 pacientes cingulotomizados (696 cingulotomías), de los que expone un seguimiento entre 2 y 22 años, de 198 de ellos. Considera que la técnica es segura, con pocas complicaciones postquirúrgicas y sin disminución de la función intelectual, del tono emocional, ni del control social. La eficacia es relativa, aunque se debe tener en cuenta que en el estudio se incluyeron pacientes graves, refractarios a otros tratamientos. A pesar de la dudosa aplicación en pacientes con T.O.C., Jenicke et al. publicaron un seguimiento de 33 pacientes con T.O.C. cingulotomizados. Utilizando criterios conservadores se encontró que entre un 25% y un 30% de los pacientes se habían beneficiado sustancialmente del tratamiento. Para valorar la evolución se utilizaron las siguientes escalas: escalas analógico-visuales (valoran la clínica del T.O.C. ­depresión, ansiedad, pensamientos repetitivos, intrusos u obsesivos y rituales y compulsiones­ y son autoadministradas); Cuestionario OC de Maudsley (30 items), Escala de OC de Yale-Brown, CGI (Clinical Global Improvement) y Beck-D. Como efectos secundarios destaca: 9% convulsiones, controladas con fenitoína, 3% alteraciones de la memoria, 6% manía transitoria y 12% suicidios (en pacientes deprimidos). Dado que presenta menores efectos secundarios que la técnica anterior (capsulotomía), la recomiendan para pacientes con T.O.C. El hecho de que se haya mantenido tratamiento psicofarmacológico hace difícil aclarar la causa de la mejoría.

 

J. Tippin et al. presentaron el resultado de la aplicación de la leucotomía modificada (leucotomía límbica) en 5 pacientes con T.O.C. La intervención suponía cortar 2-3 cm de sustancia blanca medial que discurre a través del giro cingulado anterior, produciendo la interrupción del tracto talamofrontal. Tras la intervención los pacientes presentaron una mejoría global significativa, sin cambios de personalidad, con una normalización en las escalas del Minnesota Multifactorial Personality Inventory (M.M.P.I.). No aparecieron cambios en las funciones verbales y no verbales, produciéndose mejoría en el C.I. (probablemente por mejoría en la atención, según señalan los autores).

 

Tan et al. realizaron un estudio retrospectivo utilizando la misma técnica en 24 pacientes obsesivo-compulsivos severos entre los años 1951-65, comparándolos con 13 pacientes controles (T.O.C. no operados). Se trata del único trabajo sobre la eficacia de una determinada técnica psicoquirúrgica que utiliza grupos control. Se realizó un seguimiento a los tres meses, un año, tres años y cinco años. Se produjo una mejoría significativa en obsesiones y ansiedad, así como en adaptación laboral, para los pacientes leucotomizados frente a los controles. La mejoría fue más intensa en los primeros tres meses post-intervención, manteniéndose a los 5 años. En un pequeño porcentaje se observó transitoriamente apatía y anergia, o euforia y desinhibición. Los cambios en la personalidad fueron discretos y no se relacionaron con la evolución del cuadro. Más recientemente Sachdev et al. presentaron los resultados de un estudio longitudinal a lo largo de 10 años en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo resistentes al tratamiento farmacológico. El 38% presentó una mejoría significativa, tanto de los síntomas obsesivos como de los compulsivos, independientemente de la modificación en las escalas de ansiedad y depresión. No se observaron factores predictivos de mejoría. Los efectos adversos fueron epilepsia (1 paciente) y cambios en la personalidad (2 pacientes). Los pacientes intervenidos mostraron bajo rendimiento en el Wisconsin Card Sort Test, pero no mostraron deterioro en las escalas de inteligencia y memoria de Wechsler.

Mesoloviotomía

Se realizan lesiones bilaterales en la rodilla del cuerpo calloso. La lesión de 6,6 a 8,12 mm se sitúa en la capa rostral de la rodilla, a 6 mm de la línea media, con la intención de interrumpir las conexiones interhemisféricas cíngulo-estriadas. La estimulación eléctrica con 60 Hz causa la desaparición de la tensión y la ansiedad asociadas a la esquizofrenia. Esta técnica sólo sería efectiva para la ansiedad y tensión esquizofrénicas. L. Laitinen , comprobó la desaparición de los síntomas de ansiedad y tensión en una muestra heterogénea de pacientes, por estimulación del genu del cuerpo calloso. Esto le llevó a proponer la presencia de una hiperactividad de las rutas cínguloestriadas transcallosas interhemisféricas, que unen el cíngulo con los núcleos basales contralaterales. En su muestra de 11 pacientes (7 de ellos esquizofrénicos) realizó lesiones bilaterales mediante electrocoagulación por alta frecuencia ­60 Hz­ en el genu del cuerpo calloso, a 6 mm de la línea media, intentando preservar el cíngulo. El resultado fue positivo para los pacientes esquizofrénicos y no así para los depresivos. No hubo complicaciones de interés. No se detectaron alteraciones psicológicas en el seguimiento de tres meses. La evaluación psicológica demostró una mejoría en las funciones de memoria y cognitivas, así como en los rendimientos psicomotores. No hubo signos de embotamiento afectivo, desorientación o euforia.

Tractotomía subcaudada (Innominotomía)

Consiste en la inserción de varillas radioactivas de ytrio que destruyen las vías bifrontales localizadas justo debajo y delante de la cabeza del núcleo caudado. No se requiere rasuración del cuero cabelludo, pero se utiliza anestesia general. Es efectiva en depresiones crónicas y recurrentes, que no responden a otros tratamientos y menos efectiva en el T.O.C. R. Ström-Olsen et al. presentaron la evolución de 210 pacientes tratados con tractotomía estereotáctica bifrontal. Se valoró la situación clínica, la capacidad laboral y la capacidad para el placer. Los mejores resultados los presentaron los pacientes deprimidos (56% de recuperados, con gran mejoría) y los T.O.C. (50% de recuperaciones, aunque menos importante). No se evidenciaron cambios de personalidad, ni modificación en la capacidad de trabajo ni para experimentar placer.

 

Göktepe et al. estudiaron la evolución de 208 pacientes sometidos a tractotomía subcaudada. Demostraron la eficacia de la tractotomía subcaudada estereotáctica, mediante la cual se logró la curación completa o una marcada mejoría en el 50-60% de los pacientes con trastorno depresivo, ansioso u obsesivo severos. Se valoró el estado clínico y se administraron dos cuestionarios: Wakefield Inventory (depresión) y el Taylor Manifest Anxiety Scale. El seguimiento fue de 2.5 a 4.5 años. La mejor respuesta se presentó en depresión (62%), en ansiedad (62%) y en los T.O.C. (50%). Disminuyó el número de ingresos y de intentos de suicidio. El ajuste familiar y laboral se vio favorecido. No se objetivó cambio en la personalidad, aunque en un 7% de los pacientes los familiares detectaron cambios: aumento de la ingesta, volubilidad, extravagancia o desadaptación social.

 

L.D. Kartsounis et al. investigaron los cambios neuropsicológicos potenciales asociados con la tractotomía esterotáctica subcaudada en 23 pacientes depresivos, así como las correlaciones entre cambios cognitivos y psiquiátricos tras la intervención. Para ello se administraron diferentes pruebas: test de inteligencia, test de memoria, test de disfunción frontal, test cognitivos focales no-frontales y test de lenguaje y atención. El seguimiento fue de seis meses. No se presentaron modificaciones en el C.I. Si se encontró un deterioro en la memoria de reconocimiento, tanto visual como verbal (en la valoración postoperatoria, pero no a los 6 meses). En la función del lóbulo frontal: ninguna modificación a los seis meses. En las pruebas de lenguaje hay una mejoría significativa en el subtest dígitos del W.A.I.S. Los resultados mostraron que esta técnica no causaba ningún déficit cognitivo significativo a largo plazo. Sin embargo, en la evaluación post-operatoria, los pacientes presentaban un deterioro significativo en la realización en los tests de memoria de reconocimiento, y un gran número de ellos muestran una tendencia marcada a la confabulación. Por otro lado, atribuyeron la dificultad en la realización de pruebas que se relaciona a una disfunción del lóbulo frontal, al efecto del edema postquirúrgico, más que a la sección de las vías subcaudadas.

 

Bridges et al. recogen el seguimiento realizado a unos 303 pacientes intervenidos mediante tractotomía estereotáctica subcaudada. Compara el índice de suicidios (1% en un seguimiento de 3-13 años) con el recogido por otros autores: 5% en 20 meses tras leucotomía límbica (Mitchell-Heggs 1976; Kelly 1980), 9% en 8,5 años tras cingulotomía estereotáctica (Ballantine et al. 1987). Bridges et al. refieren que esta técnica permite la curación o una mejoría considerable del 50-60% de los casos, en los cuales han fallado otro tipo de tratamientos. Como efectos secundarios importantes destacan el síndrome confusional, el cual se atribuye al edema frontal, que suele ser visible en TC. Según este autor, la confusión postquirúrgica está en relación con la dosis de la medicación prequirúrgica. Esta técnica presenta pocos efectos secundarios: de forma ocasional cuadros epilépticos, si se afecta la sustancia gris. Si la lesión se sitúa muy posterior puede afectar los vasos lentículo-estriados.

Hipotalamotomía y amigdalectomía

La estimulación de la amigdala en humanos se realizó en pacientes con epilepsias temporales con la intención de reproducir las crisis, presentándose episodios de cólera y rabia. La amigdalotomía y la hipotalamotomía son muy efectivas frente a la inquietud, agresividad y destructividad, aunque en algunos pacientes la respuesta no es inmediata, desarrollándose de dos a seis semanas tras la intervención. Actualmente son los pacientes esquizofrénicos con agitación y agresividad los candidatos a estas intervenciones. En la mayoría de los pacientes se presenta una disminución del tono simpático con disminución de la inquietud y de las conductas agresivas.

Ramamurthi et al. describen una serie de 1774 pacientes, en los que la amigdalotomía bilateral mostró, en el 39% de los casos una mejoría buena o excelente. Un porcentaje similar de pacientes se beneficiaron de la hipotalamotomía. De los pacientes que no respondieron a la amigdalotomía, y que en segunda instancia fueron sometidos a hipotalamotomía, la mitad presentaron mejoría. Durante 3 años de seguimiento postquirúrgico, el 70% seguía presentando una mejoría moderada o excelente. Sano ha presentado una larga serie de pacientes intervenidos mediante lesiones estereotácticas en la parte posteromedial del hipotálamo. La amigdalectomía parece mostrar mayor éxito en el tratamiento de la agresividad si existe manifestaciones clínicas de enfermedad epiléptica o, en pacientes no epilépticos, si existe una anormalidad en el EEG demostrable antes o durante la intervención. Narabayashi et al. trataron pacientes epilépticos y oligofrénicos agresivos interviniendo la amigdala.

Otras técnicas

Con el paso del tiempo se ha ido abandonando el uso de la leucotomía frontal, que tan buenos resultados proporcionaba al inicio de la era de la psicocirugía. Este abandono se ha debido en parte a la introducción de los tratamientos farmacológicos, en parte a la utilización de técnicas estereotácticas y en parte a la presión que realizaban determinados movimientos sociales. En algunos países, la legislación sobre la utilización de la psicocirugía como tratamiento ha limitado el uso de la leucotomía.

 

E.S. Hussain et al. presentan el seguimiento de los 47 pacientes leucotomizados durante los años 1960-80 en su hospital. La muestra es heterogénea en cuanto a diagnóstico (depresivos, esquizofrénicos, agorafóbicos, obsesivos, entre otros). Se valoraron aspectos clínicos y sociales mediante una escala de 5 niveles (I-V) (grado de recuperación clínica, tratamiento requerido y presencia de efectos secundarios severos como para influir en los dos puntos anteriores). Se administró, así mismo, el Katz Adjustment Scale (K.A.S.) que mide el nivel de funcionamiento social. Treinta y seis pacientes fueron sometidos a cirugía no estereotáctica (leucotomía frontal bimedial) y seis estereotáctica. Los resultados fueron considerados muy positivos. Según el método quirúrgico empleado, la cirugía no estereotáctica resultó ser más efectiva. Efectos secundarios: epilepsia, cambios en la personalidad (irritabilidad y desinhibición social, que fueron detectados por familiares, no por el evaluador), alteraciones en la memoria (olvidos ocasionales), hipomanía (según el diagnóstico), síndrome del lóbulo frontal, incontinencia. Durante el seguimiento se produjeron 7 fallecimientos, uno de ellos en relación con la intervención (status epiléptico postinfección crónica del S.N.C.). Otros autores relataron que los procedimientos estándar de leucotomía administrada a pacientes esquizofrénicos no producían déficits en la funciones cognitivas e intelectuales en relación al nivel previo a la intervención y respecto a individuos control. En su estudio, Harvey et al. indican que en pacientes afectos de esquizofrenia severa y crónica, la leucotomía no agravó ni mejoró los síntomas. Se observaron pocos efectos cognitivos, aunque sí aparecieron déficits severos en la valoración clínica del cuidado personal.

 

PRINCIPALES INDICACIONES DE LA PSICOCIRUGIA EN PSIQUIATRIA

 

En general la principal indicación de la psicocirugía es la presencia de una enfermedad crónica debilitante que no ha respondido a ningún otro tratamiento convencional: psicoterapia, psicoanálisis, psicofarmacología o terapia electroconvulsiva . Pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad severo, depresión y pacientes con estados intratables de agitación e inquietud serían candidatos a cirugía. El posible uso de técnicas psicoquirúrgicas para el comportamiento antisocial, generalmente agresivo, es inaceptable para muchos. En estos casos se plantea la duda, de si en tales circunstancias la cirugía es un tratamiento de una enfermedad o si de lo que se trata es de conseguir un comportamiento más dócil para una mejor integración en la sociedad o de administrar cierta forma de castigo. También se podría considerar en pacientes psicóticos y pacientes con dolor crónico con psicopatología asociada. Sin embargo, desde la instauración de los antipsicóticos, la esquizofrenia ha dejado de ser una indicación.

 

La depresión mayor crónica refractaria y el TOC son las dos enfermedades más susceptibles de responder a la psicocirugía. La presencia de síntomas vegetativos y ansiedad elevada aumentan la probabilidad de un resultado exitoso. Bartlett et al. establecen unas indicaciones consensuadas por diferentes autores, considerando como técnicas quirúrgicas la tractotomia subcaudada y la leucotomía límbica. En otro artículo, Mindus establece las indicaciones para la realización de la capsulotomía.

 

Psicocirugía en el trastorno obsesivo-compulsivo y en los trastornos de ansiedad

 

Aunque la mayoría de pacientes con trastornos de ansiedad tienen una respuesta satisfactoria al tratamiento psicológico y farmacológico, un pequeño porcentaje de ellos se cronifica, manteniéndose intratable y marcadamente incapacitado por su sintomatología. Algunos de ellos pueden beneficiarse de una intervención neuroquirúrgica. El trastorno obsesivo-compulsivo es uno de los pocos trastornos en el que la psicocirugía se sigue utilizando en muchos centros de todo el mundo. En la patofisiología del trastorno obsesivo-compulsivo se ha implicado un circuito formado por el córtex orbitofrontal, el núcleo caudado, el pálido, el tálamo, así como el córtex cingular anterior. La búsqueda de un sustrato neuroanatómico para el TOC se ha enriquecido en los últimos años con el estudio de flujo y metabolismo cerebral.

 

Los estudios de neuroimagen (PET y SPECT) aportan resultados no siempre coincidentes. Se ha sugerido un aumento de captación de Tc99m-MHPAO en lóbulos frontales y córtex cingulado y disminución en cabeza de los caudados (SPECT), aumento de la actividad metabólica del lóbulo frontal o región orbitofrontal sin alteración del cíngulo (PET). La presencia de falsos positivos y negativos puede explicarse por las limitaciones de las técnicas (efectos de volumen parcial) y diferentes criterios en la definición de las regiones anatómicas. La afectación de esas regiones nada nos dice sobre la etiología del proceso. Se han detectado cambios en las regiones comentadas tras el tratamiento psicofarmacológico y conductual. Una intervención quirúrgica en estas áreas podría corregir y paliar los síntomas. La capsulotomía bilateral anterior y la cingulotomía son las dos técnicas más documentadas. Debido a los mínimos efectos secundarios, la cingulotomía, según M. A. Jenike, es la intervención de elección, pudiendo, si fracasa, ser repetida, u optar en su caso, por otra técnica. La leucotomía límbica, que combina lesiones cinguladas bilaterales con lesiones en área frontal orbito-medial, que contiene fibras del tracto fronto-caudado-talámico (crítico en el desarrollo de los sistemas del T.O.C.) presentaría, según algunos autores, un nivel de éxito del 89%.

 

En general para la psicocirugía cuando los pacientes son seleccionados cuidadosamente, entre el 50 y el 70%, según autores tienen una mejoría significativa. Los mejores resultados se obtienen en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, en los que se consigue hasta el 50% de respuestas satisfactorias. Algo menos favorables son los resultados en pacientes con trastornos de ansiedad, con una respuesta satisfactoria del 20% de casos. En caso de TOC grave cabe reseñar un 72% de resultados satisfactorios obtenidos de datos combinados de 149 pacientes que fueron tratados con capsulotomía (58, 59). Asimismo, Bingley consigue resultados positivos en el 70% de TOC severamente incapacitados. Menos de un 3% empeoran. Una mejoría mantenida se aprecia entre uno a dos años después de la intervención, y los pacientes son con frecuencia más susceptibles de lo que eran antes de la psicocirugía al abordaje con tratamientos tradicionales farmacológicos o psicoterapéuticos.

 

Baer et al. realizan un estudio prospectivo con pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo resistente tratados mediante cingulotomía, en que muestran una mejoría del 20-30% de los casos, confirmando estudios previos. La ansiedad gravemente incapacitante puede ser aliviada, y la mejora de los estados fóbicos parece deberse al alivio del componente afectivo. Pueden obtenerse varios grados de beneficio en los trastornos obsesivo-compulsivos, sobre todo cuando existe un malestar psíquico concurrente. Los informes clínicos sobre la lobotomía prefrontal parecen indicar un mayor éxito con los TOC que con las operaciones conservadoras recientes, como la cingulotomía. Las técnicas psicoquirúrgicas, incluída la lobotomía, han sido aplicadas a niños, pero no existe una indicación aceptada de la psicocirugía infantil. La psicocirugía en casos severos y refractarios de TOC en la infancia o adolescencia, probablemente deba ser aplazada hasta la edad adulta, después de que todos los tratamientos menos drásticos hayan fracasado y el paciente pueda participar plenamente en el proceso de consentimiento informado.

 

Psicocirugía en los trastornos afectivos

Los estudios sobre el tratamiento quirúrgico de pacientes con trastornos afectivos (depresión unipolar y trastorno bipolar) publicados durante las décadas 40, 50, 60 y 70 tienen el inconveniente de presentar importantes defectos metodológicos (muestras pequeñas, criterios de inclusión poco precisos) y descripción inadecuada de la evolución postquirúrgica. De dichos trabajos, los que parecen destacar, en cuanto que no caen en dichas deficiencias, son los siguientes:

 

En 1950 Partridge et al. relatan que únicamente dos de ocho pacientes afectos de trastorno bipolar intervenidos quirúrgicamente presentan mejoría. Seis de los ocho pacientes recayeron en forma de sintomatología hipomaníaca o maníaca después de la intervención, mientras que cuatro presentaron un episodio depresivo. Bailey et al. describieron la evolución postquirúrgica de 69 pacientes con trastorno bipolar, que fueron intervenidos mediante cingulectomía. Se observó una mejoría en todos los pacientes, de los cuales 61 presentaron una remisión total de los síntomas y una buena adaptación social. Concluyeron que la cingulotractotomía era un buen procedimiento para el tratamiento del trastorno afectivo (depresivo) severo e intratable. En los pacientes intervenidos por presentar alteraciones del control de los impulsos, asociado a depresión, se observó la abolición del comportamiento antisocial, con marcada mejoría en la capacidad de relación interpersonal en casi todos los casos. Según Bartlett et al. , la principal indicación de la tractotomía subcaudada estereotáctica es el trastorno afectivo unipolar. Este mismo autor sostiene que la tendencia a la desinhibición de algunos pacientes después de la intervención, podía significar la descompensación del trastorno hacia la hipomanía.

 

En 1987, Lovett and Shaw presentaron 9 pacientes con trastorno bipolar resistente que fueron sometidos a tractotomía subcaudada estereotáctica, los cuales mostraron una reducción en la severidad y frecuencia de sus episodios, especialmente con mayor efecto sobre los episodios maniacos que sobre los depresivos. En cinco pacientes el tratamiento farmacológico, que se había mostrado inefectivo antes de la intervención, empezó a ser efectivo después de la misma. La inestabilidad del estado de ánimo que existía antes de la intervención se mantenía durante el primer año después. En un paciente reapareció la ciclación del estado de ánimo después de 6 años y en otro presentó un episodio hipomaníaco después de 6 años, lo cual hacia sospechar a los autores de la limitación temporal de este tipo de intervención. Llegaron a la conclusión de que la necesidad de prolongar el uso de tratamiento farmacológico tras la tractotomía subcaudada estereotáctica, convertía a este tipo de intervención en un tratamiento paliativo mas que curativo. En 1988 Poynton et al. publicaron otros 9 pacientes seguidos durante 2-4 años. 5 de ellos mostraron una buena mejoría y 4 presentaron una atenuación significativa de los síntomas. De nuevo, se observó una tendencia a una mayor mejoría de la manía que de la depresión. Estos autores también opinaron que la recuperación no ocurría con tanta frecuencia que en pacientes con depresión unipolar.

 

En general, la mayoría de autores que propugnan la psicocirugía se muestran de acuerdo en manifestar que la depresión resistente al tratamiento médico constituye la indicación más frecuente de psicocirugía. Kiloh et al. opinan que, en general, el 50-70% de los pacientes intervenidos por trastorno depresivo presentan una mejoría significativa o recuperación. Sin embargo, existía una controversia en cuanto a la evolución del trastorno afectivo después de tractotomía subcaudada estereotáctica: Angst et al. opinaban que existe una disminución de la duración de los ciclos y aumento del número de episodios, mientras que Bland et al. sugerían un curso posterior más benigno y una duración de los ciclos que se mantenía constante. Un examen de la gráfica vital antes y después de la intervención es una forma de medir el impacto de la psicocirugía en el curso natural de la enfermedad en un paciente. Sachdev et al. opinan que la reducción de la severidad y una mejoría de la contención de la enfermedad en algunos de sus pacientes, que aparecía poco después de la intervención, sin cambios significativos en el tratamiento farmacológico, puede atribuirse a la psicocirugía. Estos pacientes mostraron una mejoría tanto de los episodios maniacos como de los depresivos, a diferencia como veían otros autores anteriormente citados. Sin embargo, sí parece apoyar la afirmación de Poynton et al., de que la curación con psicocirugía ocurre menos en el trastorno bipolar que en la depresión unipolar.

 

Psicocirugía en la esquizofrenia

En el campo de la psicocirugía de la esquizofrenia existen muchos menos trabajos, aunque ello no quiere decir que no se practicara a lo largo de varios años. Harvey et al. opinan que la falta de eficacia terapéutica demostrable llevó al abandono de la cirugía del lóbulo frontal como tratamiento de la esquizofrenia crónica (el mayor auge se produjo entre los años 1947 y 1956). Las variantes más frecuentemente utilizadas fueron la leucotomía bifrontal y los procedimientos transorbitarios.

 

Psicocirugía en los trastornos de conducta

Existen pocos trabajos publicados que se refieran al tratamiento quirúrgico de estas técnicas. El "cerebro de la conducta" se concibe como formado por un grupo central de estructuras con extensiones y conexiones distantes. La amígdala, el hipotálamo y la sustancia gris periacueductal forman el grupo central; mientras que el córtex orbital inferior, el cíngulo, el núcleo dorsomedial del tálamo y la lámina interna se pueden considerar extensiones de este sistema. Narabayashi et al. utilizaron por primera vez la amigdalectomía en el tratamiento de trastornos del comportamiento como agresividad, violencia, inquietud psicomotora, etc. Más recientemente Ramamurthi et al. demostraron una mejoría excelente o moderada en el 76% de niños con trastornos de conducta tratados mediante amigdalotomía bilateral con o sin hipotalamotomía posterimediana secundaria.

 

CONSIDERACIONES FINALES

 

Los trabajos realizados hasta la actualidad parecen no dar respuesta definitiva al cuestionamiento de las bases fisiopatológicas que justifican la intervención psicoquirúrgica. La respuesta no está clara. Si somos estrictos, habremos de reconocer que hasta ahora no existen datos experimentales seguros. Tampoco están claras ni totalmente consensuadas las indicaciones y existen datos poco claros y definitivos sobre su efectividad. Esto es debido en gran parte a que muchos trabajos presentan deficiencias técnicas y metodológicas. Snaith propone un protocolo para la realización correcta de un estudio concluyente sobre valoración de la eficacia de la psicocirugía. Finalmente, cabe destacar las recomendaciones que estableció la Asociación Canadiense de Psiquiatría, para la realización de intervenciones psicoquirúrgicas, así como las del Acta Británica de Salud Mental.

 

                                                                          © 1999 Javier de Lucas y otros